Remmende afweercellen binden andersom

5 oktober 2015 | PERSBERICHT

Remmende afweercellen binden radicaal anders aan de moleculen die het afweersysteem beinvloeden dan stimulerende afweercellen. Dat blijkt uit onderzoek van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) binnen een internationaal onderzoeksteam. "Hun receptoren hechten andersom aan", zegt prof. Bart Roep. "Verrassend, want zo'n omgekeerde positie gold als onmogelijk." Het onderzoek is gepubliceerd in Nature Immunology.

Het immuunsysteem wakkert afweerreacties niet alleen aan, maar dempt ze ook. Voor die demping zorgen regulerende T- cellen. Net als afweercellen die de afweer stimuleren, herkennen deze remmende afweercellen eiwitfragmenten die aan het afweersysteem worden gepresenteerd op een `schaaltje', een HLA-molecuul op het oppervlak van cellen. De receptoren, de `antennes' van de afweercellen, binden aan een specifieke combinatie van HLA-variant en eiwitfragment. Ze zetten daarmee een reactie, stimulerend dan wel remmend, in gang.

Yin en yang

Nu blijkt dat de receptoren van regulerende T-cellen zich radicaal anders op het HLA-molecuul positioneren, dan receptoren van stimulerende afweercellen. Ze zijn precies 180 graden gedraaid. Althans: dat constateerde het onderzoeksteam voor regulerende T-cellen die binden aan een fragment van pro-insuline op de variant HLA-DR4. "Een tegengestelde orientatie en een tegengestelde reactie: het doet me denken aan het symbool van yin en yang", zegt Bart Roep, hoogleraar Diabetologie en senior-auteur van de publicatie.

Diabetes tegengaan

Zijn groep (afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie) zoekt een methode om diabetes mellitus type I (suikerziekte) tegen te gaan. Deze ziekte ontstaat doordat afweercellen zich richten tegen insuline-producerende cellen in de alvleesklier. De onderzoekers hopen die ontspoorde afweerreactie te remmen met een vaccin dat regulerende T-cellen activeert die pro-insuline herkennen; pro-insuline is een voorloper van insuline.

"We wilden weten hoe deze regulerende T-cellen aan het pro-insulinefragment binden, en daarom vroegen we collega's in Melbourne om kristallen te maken van het bindingscomplex en vervolgens de structuur op te helderen", vertelt Roep. Er waren al ruim honderd van zulke complexen in beeld gebracht, met receptoren van andere afweercellen, andere eiwitfragmenten en andere HLA-varianten. In al die gevallen orienteerde de receptor van de T-cel, die asymmetrisch is, zich op precies dezelfde manier op het eveneens asymmetrische HLA-molecuul. "Maar in ons geval bleek die orientatie precies andersom te zijn. Dat was volkomen onverwacht. Een absolute shock."

Fundamenteel

Ondanks de `tegendraadse' binding van de receptor van de regulerende T-cel op het HLA, leidt de binding wel tot een specifieke afweerreactie. De impact van dit nieuwe inzicht is aanzienlijk, stelt Roep. Het is de eerste keer dat een bindingscomplex met een regulerende T-cel in beeld is gebracht. In alle andere gevallen ging het om afweercellen die de afweer stimuleren. De onderzoekers speculeren dan ook dat de omgekeerde positionering wellicht typisch is voor regulerende T-cellen en te maken heeft met het remmende effect dat erop volgt. "Het is een fundamentele ontdekking die een nieuw licht werpt op de werking van het afweersysteem. Hier kunnen immunologen weer jaren mee verder."

Publicatie: Beringer, D.S., Kleijwegt F.S., et al. T cell receptor reversed polarity recognition of a self-antigen major histocompatibility complex. Nature Immunology.