Twee nieuwe genen ontdekt voor zeldzaam ICF-syndroom

28 juli 2015 | NIEUWSBERICHT

Het aantal bekende genen dat het aangeboren syndroom ICF kan veroorzaken is verdubbeld: van twee naar vier. ICF-patienten hebben afwijkende versies van een van deze genen. Hoe een verandering in vier verschillende genen tot hetzelfde syndroom met afweerstoornissen, aangezichtsafwijkingen en chromosoominstabiliteit kan leiden is nog niet bekend. Het onderzoek is gepubliceerd in Nature Communications.

Patienten met het ICF-syndroom hebben een slechte afweer omdat hun afweercellen (B-cellen) geen of weinig antilichamen tegen ziekteverwekkers aanmaken. Vrijwel altijd heeft een ICF-patient daarnaast typische gezichtskenmerken, zoals laagstaande oren, een brede neusbrug of ogen die ver uit elkaar staan. Het DNA van deze patienten vertoont ook specifieke afwijkingen. Normaal zitten tijdens de celdeling de twee kopieen van een chromosoom in het midden (centromeer) aan elkaar vast, maar bij ICF-patienten is de structuur van de centromeren van de chromosomen 1, 9 en 16 verstoord. Daardoor kunnen deze chromosomen tijdens het delingsproces uit elkaar vallen. ICF staat dan ook voor Immunodeficiency, Centromeric instability and Facial anomalies.

De onderzoeksgroep van prof. Silvere van der Maarel (LUMC) onderzoekt hoe deze aandoening ontstaat. "Het bijzondere aan dit syndroom is dat het een monogenetische ziekte is - dat wil zeggen dat een afwijking in een gen voldoende is om het te krijgen - maar dat bij verschillende patienten de afwijking in een heel ander gen kan zitten", vertelt Peter Thijssen. Hij is onderzoeker op de afdeling Humane Genetica van het LUMC en eerste auteur van het artikel in Nature Communications.

Afwijkende genen

De laatste twee decennia werden er twee genen ontdekt die de ziekte kunnen veroorzaken: DNMT3B en ZBTB24, waarvan de laatste ook in het LUMC is ontdekt. Zo'n 20 procent van de patienten heeft echter geen afwijking in deze twee genen. Er moesten dus nog meer genen zijn. Om deze te vinden werkte het LUMC werkte samen met onderzoeksgroepen in Japan en Frankrijk. De groepen zochten eerst afzonderlijk van elkaar in verschillende patienten naar afwijkende genen. Door deze informatie met elkaar te delen ontdekten ze twee nieuwe genen, die samen een groot deel van de onbegrepen ICF-gevallen verklaren.

De gevonden genen zijn CDCA7 en HELLS. Over de functie van CDCA7 is nog niet veel bekend. Dat geldt ook voor het eerder geidentificeerde ZBTB24. Van HELLS is bekend dat het een rol speelt bij de methylatie van DNA, net als het eerder gevonden DNMT3B. Methylatie houdt in dat er kleine chemische groepen op het DNA geplaatst worden. Dit heeft invloed op hoe het DNA verpakt zit, en daarmee op het tot uiting komen van genetische factoren.

Aangrijpen op dezelfde processen

Van de twee ICF-eiwitten ZBTB24 en CDCA7 is bekend dat ze zogenoemde zinkvingers bevatten, domeinen waarmee ze mogelijk aan DNA kunnen binden. Thijssen: "Eiwitten met zinkvingers zijn vaak transcriptiefactoren die de expressie van andere genen beinvloeden. Maar we kennen de plekken waar ze aan het DNA binden nog niet en weten niet hoe afwijkingen aan deze genen leiden tot de verschijnselen van het ICF-syndroom. Ergens moeten deze vier genen op dezelfde processen aangrijpen. We zijn dit nu verder aan het onderzoeken en een van de overeenkomsten die we nu al zien is dat alle genen aangrijpen op regulering van DNA-methylatie. In gekweekte cellen waarin we afzonderlijk een van de vier genen uitzetten, zien we dezelfde veranderingen in methylatie als in ICF-patienten."

Niet te onderscheiden

Wereldwijd zijn er maar ongeveer 70 `a 80 patienten bekend met het ICF-syndroom. Door met andere onderzoeksgroepen samen te werken kon er bij meer patienten gezocht worden naar afwijkende genen. Enkele beschreven ICF-patienten hebben geen afwijking in een van deze genen, dus mogelijk is er nog een vijfde gen dat het syndroom kan veroorzaken. Door de identificatie van de twee nieuwe genen kan het achterhalen van het ziektemechanisme van ICF in een versnelling raken. Thijssen: "Op basis van het klinisch beeld is niet te voorspellen welk van de vier genen defect is in ICF-patienten. Dat betekent dat vergelijkbare cellulaire processen verstoord moeten zijn in alle patienten. Deze genen moeten dus een raakvlak hebben. Dat zoeken we nu verder uit."

Dit wetenschappelijke artikel is online verschenen in Nature Communications.