Opruimers gezocht voor cellen vol onverteerd afval
De vetsuikerhuishouding in de menselijke cel is een grote puzzel.
Daarom zijn vetstapelingsziektes en diabetes II zo complex. Met geld
van de European Research Council kan hoogleraar bio-organische chemie
Hermen Overkleeft verder met het zoeken naar oplossingen. Fundamenteel
onderzoek, waarvan de toepassing steeds dichterbij komt.
Complexe materie
Vetsuikers (glycolipiden) zijn een belangrijk onderdeel van het
celmembraan. Samen met zijn Amsterdamse collega medische biochemie Hans
Aerts van het AMC, met wie hij de ERC-subsidie deelt, onderzoekt
Overkleeft al ruim een decennium lang de stofwisseling van deze
moleculen. Zijn belangrijkste invalshoek hiervoor vormen de zogenoemde
lysosomale stapelingsziektes, waarvan de ziekte van Gaucher het
bekendste voorbeeld is.
Reststukjes
Stapelingsziekten hebben te maken met een verstoorde
vetsuikerhuishouding in de cel. Overkleeft: âBij deze ziektes is sprake
van een genetische afwijking, waardoor enzymen die verantwoordelijk
zijn voor de afbraak van vetsuikers, veel minder actief zijn. Daardoor
wordt een gedeelte van de moleculen niet voldoende afgebroken en hopen
de reststukjes zich op.â Die cellen vol onverteerd afval veroorzaken
diverse lichamelijke klachten. Bij de ziekte van Gaucher variëren die
van algehele vermoeidheid en pijn in de milt, tot ernstige skelet- en
bloedafwijkingen. Er zijn ook stapelingsziektes waarbij neurologische
en psychosociale symptomen optreden.
Ontwikkelen van therapieën
Overkleeft ontwierp verschillende moleculen die de ophoping van die
restjes vetsuikers voorkomen door de aanmaak van vetsuikers te remmen.
Maar er zijn ook andere opties. âJe kunt ook kijken of je een enzym
kunt maken dat de rol van het genetisch gehandicapt enzym overneemtâ,
legt de Leidse onderzoeker uit. âBovendien weten we nog niet of het
âkapotteâenzym zijn werk niet goed doet, of dat het in te kleine
hoeveelheden op de plaats van bestemming komt. Als we dat kunnen
ophelderen, komen er wellicht nog andere therapieën om de hoek kijken.
Grotere plaatje
Genoeg ideeën om de subsidie voor in te zetten, dus. En dan is er nog
het grotere plaatje, want niet alleen bij stapelingsziektes, maar ook
bij andere ziektes, zoals diabetes II, speelt verstoring van de
vetsuikerstofwisseling een cruciale rol. Overkleeft: âVetsuikers vormen
een grote, diverse klasse moleculen. De samenstelling van de
verschillende varianten in de cel en hun functie is nog niet precies
duidelijk. Ook dat willen we natuurlijk weten.â
Samenwerking
Organisch chemicus Overkleeft is blij met de samenwerking met
biochemicus Aerts omdat ze samen kunnen kijken hoe vetsuikers in een
biologisch systeem reageren op âzijnâ remmers. Aangezien een
reageerbuis heel iets anders is dan een weefselkweek, kan hij dat niet
in zijn eentje. Een scherpe scheidslijn tussen de vakgebieden is niet
aan te geven. Overkleeft: âWaar wij vooral veel tijd in steken is
elkaar zo goed mogelijk begrijpen. Daarvoor moet je je gedeeltelijk op
elkaars vakgebied begeven. We zijn dus niet puur complementair, er is
veel overlap.â Fundamenteel onderzoek dus, dat getoetst kan worden in
de praktijk.
Universiteit Leiden