UMC St Radboud


Mutatie in molecuul veroorzaakt ernstige verstandelijke handicap 25-10-2011

Mutaties in het gen voor oligophrenin veroorzaken een ernstige handicap, maar de manier waarop dat gebeurt was onbekend. Nael Nadif Kasri, moleculair neurobioloog in het UMC St Radboud, presenteert in het wetenschapsblad Neuron de verklaring. Oligophrenin blijkt onmisbaar voor het 'verzwakken' van synaptische verbindingen in hersencellen. Dat 'verzwakkingsproces' is een wezenlijk onderdeel van de manier waarop onze hersenen leren en vergeten. Functioneert dat proces niet goed, dan ontstaat een verstandelijke handicap.

Wat je wilt leren moet je onthouden en wat je niet wilt weten kun je vergeten. Dat klinkt simpel, maar wat gebeurt er precies in je hoofd als je iets leert, iets onthoudt of juist vergeet? "Op celniveau is leren een biologisch proces, waarbij de verbindingen tussen synapsen van hersencellen worden versterkt of verzwakt", zegt Nael Nadif Kasri, moleculair neurobioloog in het UMC St Radboud. "Een synaptische verbinding wordt sterker wanneer meer AMPA-receptoren op de synaps naar buiten steken en zwakker wanneer een of meer van die receptoren worden ingetrokken. In vaktermen spreken we respectievelijk van long term potentiation - LTP - en long term depression - LTD."

Plasticiteit

Zowel het versterken (LTP) als verzwakken (LTD) van de synaps is een vorm van plasticiteit, van verandering in de organisatie van de neuronen. Die plasticiteit is feitelijk de cellulaire vorm van leren en geheugen. Want als de verbindingen tussen neuronen niet kunnen veranderen, kan iemand ook niet leren of vergeten. Voor het vermogen om te leren is synaptische plasticiteit dus echt een noodzakelijke voorwaarde.
In Nijmegen onderzoekt Nadif Kasri hoe die synaptische plasticiteit op moleculair niveau in elkaar zit. Welke genen en eiwitten zijn bij dergelijke processen betrokken. En wat gebeurt er bijvoorbeeld, wanneer een van die eiwitten niet goed functioneert? Zo heeft hij de afgelopen jaren onderzoek gedaan naar het OPHN1-gen en het daarvan afgeleide eiwit oligophrenin. Waarom? Nadif Kasri: "Omdat sinds een paar jaar bekend is, dat een mutatie in dit gen een dramatisch effect heeft op het brein. De mutaties veroorzaken namelijk een X-gebonden verstandelijke handicap, waarbij het IQ van de patiënt vaak onder de 70 ligt. Maar hoe dat komt, waar dat precies aan ligt, dat was onbekend."

Black box geopend

In een online publicatie in Neuron beschrijven Nadif Kasri en collega's hoe dat proces op cellulair niveau precies in elkaar zit. "Voor we hieraan begonnen kenden we alleen de begin- en eindfase van LTD", zegt Nadif Kasri. 'Dat proces begint met het eiwit mGluR1. Dit eiwit ontketent allerlei activiteiten in de cel, die er uiteindelijk toe leiden dat de synaps een aantal AMPA-receptoren intrekt waardoor een zwakkere verbinding ontstaat. Dit hele proces tussen startschot en finish was een grote black box."
Die black box is nu geopend. Nadif Kasri: "Een van de eiwitten die al binnen tien minuten na het startschot in extra hoeveelheden wordt aangemaakt, is dat oligophrenin. Vervolgens bindt dit oligophrenin aan het eiwit endophilin en samen trekken ze dan de AMPA-receptor uit de synapswand de cel in. Dat oligophrenin is essentieel voor het intrekken van die AMPA-receptoren, voor het proces van LTD."

Fragiele X-syndroom

Werkt oligophrenin niet goed of is het afwezig? Dan blijven die AMPA-receptoren gewoon op de synaps zitten en vervalt een belangrijk onderdeel van de plasticiteit. Dat is precies wat er gebeurt bij mutaties in het oligophrenin gen. Omdat oligophrenin dan niet goed meer werkt is de plasticiteit van de synapsen aangetast, waardoor een ernstige verstandelijke handicap ontstaat.
Oligophrenin is een van de ongeveer vierhonderd genen waarvan nu bekend is dat ze door een mutatie een verstandelijke handicap kunnen veroorzaken. Nadif Kasri: "Van al die genen willen we weten wat voor functie ze normaal hebben en wat er bij een mutatie precies mis gaat. Niet alleen om inzicht te krijgen in de fundamentele processen die leren en geheugen sturen, maar ook om zo gerichter therapieën te ontwikkelen. In dat opzicht is de link met het fragiele X-syndroom interessant."

Parallelle processen

Het fragiele X-syndroom is de meest bekende en meest voorkomende X-gebonden verstandelijke handicap. Het syndroom ontstaat door een mutatie in het FMR1-gen dat op het X-chromosoom ligt, wat ook geldt voor het OPHN1-gen van oligophrenin. Nadif Kasri: "Ook het eiwit van het fragiele X-syndroom speelt een rol bij LTD. Is het gemuteerd, dan worden er juist teveel AMPA-receptoren ingetrokken. Dat blokkeert de plasticiteit, met een verstandelijke handicap tot gevolg." Ondermijnt een fout in het oligophrenin dus het vermogen om de AMPA-receptoren in te trekken, bij het fragiele X-syndroom gebeurt dat juist veel te sterk. Nadif Kasri: "Voor het fragiele X-syndroom wordt een medicijn getest waarmee dat effect kan worden geblokkeerd en de resultaten zien er veelbelovend uit. Zover zijn we met oligophrenin nog lang niet, maar we zien wel steeds meer parallellen opduiken in het onderzoek. Dat komt ongetwijfeld van pas bij de analyse van de overige vierhonderd genen die een rol spelen bij het ontstaan van verstandelijke handicaps."