UMC St Radboud
Kapotte transportband veroorzaakt erfelijke blindheid bij pasgeborenen
28-06-2011
Gerichte zoektocht naar herstel van transport wordt nu mogelijk
Onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud
hebben ontdekt dat een defecte transportband in lichtgevoelige cellen
erfelijke blindheid (LCA) veroorzaakt bij pasgeborenen. De ontdekking,
die deze maand is gepubliceerd in The Journal of Clinical
Investigation, biedt nieuwe aanknopingspunten voor gericht herstel van
dit verstoorde transport.
Ongeveer 1 op de 50.000 baby's is vrijwel meteen vanaf de geboorte
blind. Dit wordt meestal veroorzaakt door de erfelijke aandoening
amaurosis congenita van Leber (LCA). De blindheid ontstaat doordat de
lichtgevoelige cellen in het oog - de kegeltjes en staafjes in het
netvlies - niet goed functioneren en uiteindelijk afsterven.
Onmisbaar eiwit
Onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud
ontdekten in 2007 dat mutaties in het LCA5 gen verantwoordelijk zijn
voor de ziekte. Toen was nog niet duidelijk welke functie dit gen en
het bijbehorende eiwit lebercilin precies hebben. In The Journal of
Clinical Investigation geven Nijmeegse onderzoekers daar nu ook een
antwoord op. Onderzoekscoördinator dr. ir. Ronald Roepman: "We tonen
aan dat het eiwit lebercilin een onmisbare rol speelt bij het
eiwittransport in de lichtgevoelige cellen. Deze kennis is belangrijk,
omdat we nu gericht kunnen zoeken naar mogelijkheden om dit verstoorde
transport te herstellen. Bovendien biedt het ook perspectief voor
patiënten met een vergelijkbare vorm van erfelijke blindheid."
Zonnepaneel
De lichtgevoelige cellen in het netvlies bezitten een cilium, een
langwerpige uitstulping die in deze cellen de vorm van een kegeltje of
een staafje kan hebben, vandaar hun naam. Veel cellen bezitten zo'n
cilium, dat diverse functies kan hebben. Een bekend voorbeeld van een
cilium is het staartje dat de zaadcel voortstuwt, maar ook de cellen in
onze luchtwegen gebruiken cilia, in dit geval om slijm te
transporteren. In de lichtgevoelige cellen in het netvlies bewegen de
cilia niet, maar is hun werking vergelijkbaar met een zonnepaneel: ze
bevatten de lichtgevoelige pigmenten die ervoor zorgen dat het
opvallende licht wordt omgezet in een elektrisch signaal voor de
hersenen. Als dit proces goed werkt, kunnen we zien.
Transportband
Het lichtgevoelige cilium is slechts een onderdeel van de hele cel. De
eiwitten die actief zijn in dit cilium worden aangemaakt in een ander
deel van de cel. Beide celonderdelen zitten aan elkaar vast met een
dunne verbinding. Roepman: "Die verbinding functioneert als een soort
transportband. Eiwitten die in het ene deel van de cel zijn
geproduceerd, worden op de transportband naar het lichtgevoelige cilium
van de kegeltjes en staafjes vervoerd om daar hun werk te doen. Dat
geldt dus ook voor de lichtgevoelige eiwitten. Wat wij nu hebben
ontdekt, is dat die transportband stokt als het eiwit lebercilin door
een mutatie in het LCA5 gen niet goed meer werkt."
Zelfvernietiging
De nieuwe gegevens, die in nauwe samenwerking met een Duitse
onderzoeksgroep uit Tübingen boven tafel kwamen, werden daarna getoetst
in een muizenmodel van het Jackson Laboratory in de VS. Roepman: "In
hun muizen konden we aantonen dat lebercilin inderdaad een achilleshiel
van het transportsysteem is. Werkt dit eiwit niet, dan staat de
transportband stil. Dat leidt direct tot een tekort aan eiwitten om de
lichtgevoelige structuren in de kegeltjes en staafjes op te bouwen.
Tegelijkertijd stapelen de eiwitten zich alsmaar verder op bij de
productielocaties in het andere deel van de cel. Er ontstaan zoveel
problemen in de cel, dat die zichzelf gaat vernietigen. Dat is ook
precies wat we zien bij mensen met deze erfelijke ziekte: de
lichtgevoelige cellen in het netvlies komen niet tot volledige
ontwikkeling en sterven uiteindelijk massaal af. Met blijvende
blindheid tot gevolg."
Gentherapie
Voor de ontwikkeling van een therapie zal dus gezocht moeten worden
naar methoden om de werking van de defecte transportband te herstellen.
Roepman: "Gecoördineerd door prof. dr. Frans Cremers van onze afdeling
onderzoeken we nu in internationaal verband of het mogelijk is om
tijdig een goed werkend gen in het netvlies van patiënten in te
brengen. Deze gentherapeutische aanpak lijkt vooralsnog de beste
perspectieven te bieden."