VU medisch centrum
Yolande Appelman, interventiecardioloog: "Dotteren is een onnatuurlijk
proces"
Onderzoek naar verbetering dotterbehandeling
20 december 2010
Met een dotterbehandeling kunnen interventiecardiologen dichtgeslibde
kransslagaderen weer openmaken. Maar als een vat weer open is, blijkt
het leed meestal nog niet geleden. `Met nieuwe medicijnen willen we
proberen de schade aan de vaten ná het dotteren te voorkomen', zeggen
interventiecardiologen dr. Yolande Appelman en dr. Niels van Royen.
'Dotteren is een onmisbare techniek in de cardiologie!'
Dr. Yolande Appelman en dr. Niels van Royen, interventiecardiologen aan
VUmc, willen het maar even duidelijk gezegd hebben. Maar toen de
Amerikaanse arts Charles Dotter in 1967 voor het eerst een bloedvat in
het been van een patiënt met behulp van een klein ballonnetje oprekte,
kon hij natuurlijk niet weten dat hij daarmee weer nieuwe problemen zou
oproepen. Kleinere problemen, maar toch.
Jaarlijks worden er in VUmc ongeveer 1.400 dotterbehandelingen
uitgevoerd. Daarvan zijn er 400 voor mensen die met een acuut
hartinfarct naar het ziekenhuis zijn gebracht. 'Als je er niet voor
zorgt dat die mensen binnen ongeveer zes uur weer bloed door hun
kransslagaderen krijgen treedt er onherstelbare schade op aan de
hartspier', benadrukt Van Royen. 'Zonder bloed gaat het achterliggende
weefsel dood. Punt.'
'No reflow is soms een ronduit frustrerend fenomeen'
Raadsel
Sinds enkele jaren is bekend dat er ook in de fase na het heropenen van
het vat schade kan optreden, vertelt Appelman.
'Je kunt dan verschillende effecten zien. Kleinere stolsels dan de
originele verstopping kunnen stroomafwaarts, in haarvaatjes vastraken
en daar voor bijvoorbeeld afsluiting zorgen. Er kunnen ook buitensporig
veel witte bloedcellen naar de plaats van het infarct komen, waardoor
er schadelijke ontstekingsreacties optreden en oedeem. Oxidatieve
schade is een ander gevaar, omdat de enzymen die normaal gesproken
zuurstofradicalen opruimen, door de tijdelijke afsluiting inactief zijn
geworden. En er kan ook zogenoemde apoptose optreden, de
geprogrammeerde vorm van celdood die het lichaam normaal inzet om
schade te voorkómen. Na een infarct kan die apoptose juist voor éxtra
schade zorgen.'
Veel van de negatieve effecten na het dotteren kunnen de cardiologen al
direct na het openen van het vat op hun beeldschermen constateren als
zogenoemde 'no reflow'. 'Dat is soms een ronduit frustrerend fenomeen',
vertelt Appelman. 'Het kan gebeuren dat je naar een angiogram kijkt van
een infarct en dat je naar jouw smaak nog net niet genoeg verbetering
ziet na het openen van het vat met het ballonnetje en een stent. Dan
besluit je om nog net iets meer druk te geven met de ballon, en
vervolgens zie je dat de stroming in het geopende vat helemaal stokt.
Wat daar precies achter zit is meestal een raadsel.'
Moderne catheterisatiekamers
Sinds kort beschikt VUmc over drie nieuwe catheterisatiekamers die aan
de hoogst mogelijke standaard voldoen, de zogenoemde OK-2 standaard.
'Alle patiënten worden van binnenkomst tot vertrek volgens deze hoge
kwaliteitsstandaard behandeld', zegt Yolande Appelman, hoofd van de
afdeling invasieve cardiologie. 'Er is maar een handjevol cathkamers
van deze hoge klasse in Nederland. In Noord-Holland zijn we zelfs de
enige.'
De extra cathkamer komt ook goed van pas bij klinisch onderzoek. 'Met
een patiënt die we in het kader van het exenatide-onderzoek behandelen
ben je hoe dan ook meer tijd kwijt. Het is goed dat we dus extra
capaciteit hebben, zodat de andere werkzaamheden daar niet onder hoeven
te lijden.'
Niet van Moeder Natuur
Op zichzelf is het niet zo vreemd dat er juist in de 'herstelfase' na
het openen van een verstopt vat nog extra schade wordt aangericht,
vertelt Van Royen. 'Dotteren is immers iets van de medische wetenschap,
niet van Moeder Natuur. Het is in wezen een onnatuurlijk proces dat we
met medicijnen of andere technieken zullen moeten proberen te
verbeteren.' Voor een eerste serieuze poging daartoe loopt op dit
moment een pilotstudie in VUmc: de zogenoemde EXAMI-studie. Appelman:
'We hebben inmiddels 25 mensen met een acuut hartinfarct opgenomen in
een gerandomiseerde studie met het middel exenatide (zie kader), een
promotieonderzoek van assistent cardiologie Martijn Scholten. Kort voor
het dotteren krijgen de patiënten óf exenatide, óf een placebo.
Vervolgens kijken we in de dagen na het dotteren of de restschade die
je aan de hartspier kunt meten, dus de doorstroming met bloed en ook de
output van de hartspier, beter wordt onder invloed van die behandeling.
De eerste ervaringen met dit middel in proefdieronderzoek waren al
positief en ook een vergelijkbare studie uit Denemarken geeft hoopvolle
resultaten.'
'Vreemd genoeg zie je bij dit soort studies doorgaans
nauwelijks vrouwelijke patiënten'
Fysiologische verschillen
Al is het fenomeen van de schade na dotteren nog maar relatief kort
bekend, toch is exenatide niet het eerste middel dat voor dit doel
wordt getest. Er zijn al diverse kandidaten van de spreekwoordelijke
bench naar de bedside gebracht, dus van het laboratorium naar de
kliniek. En ook al waren sommige middelen succesvol bij muizen of
varkens, dan nog kon het gebeuren dat ze bij echte patiënten niets
deden. Van Royen is daarom erg opgetogen over de samenwerking van
kliniek en prekliniek in het onderzoeksinstituut ICaR-VU, het instituut
voor cardiovasculair onderzoek dat studies doet op het gebied van hart
en vaten. Van Royen: 'Soms is het beter om eerst van het bed naar de
bench te gaan. Dan moet je eerst biopten of genetische testen van echte
patiënten mee naar het lab nemen. Wat is bijvoorbeeld het genetische
verschil tussen mensen die spontaan een soort natuurlijke bypass
ontwikkelen na een infarct en mensen die dat niet doen? Of wat is het
fundamentele verschil tussen mensen die in meer of mindere mate
'no-reflow' laten zien na dotteren? Misschien dat je uit die
fysiologische verschillen weer aanknopingspunten kunt vinden voor
nieuwe medicijnen, die je vervolgens op de bench, bijvoorbeeld in
proefdieren, kunt uittesten.'
Vrouwen
Interventiecardioloog Appelman heeft goede hoop dat de studie met
exenatide iets zal opleveren. Zij zal ook met extra veel aandacht
kijken naar de eventuele vrouwen onder de patiënten uit de studie.
'Vreemd genoeg zie je bij dit soort studies doorgaans nauwelijks
vrouwelijke patiënten. Dat komt omdat vrouwen zich sowieso minder vaak
presenteren als een patiënt met een acuut infarct. Kijk maar in de
leerboeken: het is altijd dat plaatje van die man van middelbare
leeftijd die naar zijn borst grijpt. Wat bijna niemand zich realiseert
is dat hart- en vaatlijden onder vrouwen doodsoorzaak nummer één is;
bij de mannen komt het op twee. Voor mij alle reden om vrouwen ook in
dit soort onderzoek te includeren en extra goed in de gaten te houden.'
Nieuwe toepassing voor een oud medicijn
In de jaren tachtig werd een klein eiwit (peptide) ontdekt in de darm,
dat een belangrijke rol heeft in de glucosehuishouding. Van dit
kortlevende Glucagon-like protein GLP werd vervolgens een synthetische
variant geproduceerd (exenatide) die veel langer actief blijft in het
bloed; wel zo praktisch wanneer je er een medicijn van wilt maken. Dat
middel wordt sindsdien toegepast als therapie bij type 2 diabetes.
Exenatide bleek ook een gunstig effect te hebben op apoptose. Deze
'geprogrammeerde celdood' treedt onder andere op wanneer een
kransslagader enige tijd afgesloten is geweest en vervolgens door
bijvoorbeeld een dotterbehandeling weer bloed doorlaat. Die apoptose
kan dan voor extra schade aan de hartspier zorgen, juist nadat de
doorbloeding weer is hersteld. Daarom wordt nu het effect van exenatide
op die ongewenste apoptose na een dotterbehandeling getest.
Van een middel dat op zo veel verschillende fysiologische niveaus
werkt, zou je kunnen verwachten dat het dus ook veel bijwerkingen kent.
Toch zijn interventiecardiologen Appelman en Van Royen daar niet bang
voor. 'Je geeft het middel maar heel kort, alleen rond de
dotterbehandeling, dus je hoeft niet bang te zijn dat mensen
bijvoorbeeld chronische problemen met hun bloedsuiker ontwikkelen',
zegt Van Royen. 'Uit de eerste ervaringen blijkt ook niet dat mensen
extreem misselijk worden van dit oorspronkelijke darmhormoon', aldus
Appelman.
Tekst Rob Buiter
bron: Synaps