Stichting FOM 14 december 2010, 2010/45

Werking biologische klok ontrafeld

In de online Early Edition van de Proceedings of the National Academy of Sciences USA presenteren onderzoekers van het FOM-instituut AMOLF en de Universiteit van Michigan een wiskundig model dat kan verklaren hoe de biologische klok onder verschillende condities stabiel kan tikken. Bijna alle organismen hebben een dag-nacht ritme dat ervoor zorgt dat bepaalde activiteiten, zoals eten en slapen, op vaste momenten van de dag plaatsvinden. Dit dag-nacht ritme wordt in de cel aangestuurd door een circadiane klok, een biochemische oscillator met een periode van 24 uur. Licht zorgt voor dagelijkse bijstelling van de klok - dit geeft ook de jetlag wanneer we tussen twee continenten reizen - maar zelfs in de afwezigheid van een dagelijkse cue kan een circadiane klok maanden lang stabiel lopen. Hoe dit kan was echter lang onbegrepen. Figuur 1. Cyclus van de circadiane klok
vergroten Figuur 1. Cyclus van de circadiane klok

Het figuur toont klokken die afgebroken worden in de tijd, maar elke 24 uur worden vervangen. Dit symboliseert de koppeling tussen de eiwitmodificatie en eiwitsynthese cyclus van de circadiane klok in groeiende en delende cyanobacteriën.
Figuur: Luuk Platschorre (www.tremani.nl), Qiong Yang en Alexander van Oudenaarden.
Tot voor kort dacht men dat cycli van synthese en afbraak van eiwitten, de stoffen die processen in organismen coördineren, de circadiane klokken aandrijven. In 2005 liet een onderzoeksgroep in Japan zien dat juist het veranderen van eiwitten (eiwitmodificatie) een grote rol speelt. Ze toonden aan dat de klok van een cyanobacterie een eiwitmodificatie-oscillator met een periode van 24 uur bevat. Enkele jaren later slaagde diezelfde groep er in om de eiwitmodificatiecyclus uit te zetten. Toen bleek dat de bacteriën nog steeds een oscillatie vertoonden in de synthese van eiwitten met een periode van 24 uur. Dit toonde onomstotelijk aan dat de circadiane klok bestaat uit twee oscillatoren, een eiwitsynthese-oscillator en een eiwitmodificatie-oscillator. De vraag was nu: waarom bestaat de klok uit twee oscillatoren?

Het wiskundige model dat de onderzoekers opstelden laat zien dat het koppelen van een eiwitsynthese- en een eiwitmodificatie-oscillator ervoor zorgt dat de klok onder verschillende groeicondities van het organisme stabiel kan lopen. Bij hoge groeisnelheden moeten er veel nieuwe eiwitten worden aangemaakt. Omdat nieuwe eiwitten in een vaste modificatietoestand aangemaakt worden, zou de synthese van nieuwe eiwitten de eiwitmodificatiecyclus tot stilstand brengen indien deze zou plaatsvinden met een snelheid die constant is in de tijd. De eiwitsynthese-oscillator kan de eiwitmodificatie-oscillator in stand houden en zelfs versterken door ervoor te zorgen dat nieuwe eiwitten worden aangemaakt precies op het moment dat de
eiwitmodificatie-oscillator in fase is met de modificatietoestand van nieuwe eiwitten. Bij hoge groeisnelheden is de eiwitsynthese-oscillator dus essentieel om de eiwitmodificatieoscillator goed te laten lopen. Omgekeerd kan de eiwitsynthese-oscillator ook bij lagere groeisnelheden de eiwitmodificatie-oscillator robuuster maken. De gekoppelde oscillatoren kunnen zelfs vele malen stabieler zijn dan de afzonderlijke oscillatoren, een effect dat met klassieke oscillatoren in de fysica niet bestaat. Aangezien eiwitmodificatie ook veel voorkomt in hogere organismen, zoals de mens, denken de onderzoekers dat hun resultaten ook van belang zijn voor het begrijpen van onze biologische klok.

Contact
Pieter Rein ten Wolde (020) 754 72 81.

Referentie
'Robust circadian clocks from coupled protein modification and protein transcription-translation cycles' Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Early Online, December 13, 2010.