UMC St Radboud
Moleculaire netwerken in het brein en antennes van de cel in een
computermodel
21-07-2010
Ruim 22 miljoen Europese subsidie voor twee grote projecten UMC St
Radboud
Het Health Programma van de EU heeft elf grote subsidies toegekend voor
onderzoeksprojecten in de systeembiologie. Van de elf Europese
projecten gaan er twee naar Nederland. Beide projecten, met een waarde
van ruim 22 miljoen euro, zijn toegekend aan de afdeling
Antropogenetica van het UMC St Radboud in Nijmegen.
De systeembiologie onderzoekt hoe moleculen, cellen, organen en alle
tussenliggende niveaus met elkaar samenwerken zodat een organisme,
zoals de mens bijvoorbeeld, goed kan functioneren. Op zoek naar de
oorzaken van cognitieve problemen richt het GENCODYS project zich op de
ontrafeling van moleculaire netwerken in het brein. Het SYSCILIA
project gaat een geavanceerd computermodel maken van de moleculaire
machinerie van klein maar essentieel onderdeel van de cel, het cilium.
Genen en cognitieve problemen
Het project GENCODYS, geleid door Hans van Bokhoven, stelt de zoektocht
centraal naar de relatie tussen genen en cognitieve problemen, zoals
verstandelijke handicaps en autisme. Van Bokhoven: "De afgelopen jaren
zijn al enkele honderden genen gevonden die - als ze defect zijn - tot
ernstige cognitieve problemen kunnen leiden. Een groot deel van die
genen is gevonden door onze onderzoeksgroepen. In dit prestigieuze
project willen we daar nog vele honderden tot misschien wel meer dan
duizend genen aan toevoegen." Bij het goed functioneren van de hersenen
zijn dus enorm veel genen en eiwitten betrokken, elk met hun eigen
specifieke rol in het geheel. Maar de hypothese van het GENCODYS
project is dat deze verschillende functies op elkaar ingrijpen binnen
een klein aantal gemeenschappelijke moleculaire netwerken. Eén van die
gemeenschappelijke netwerken wordt gevormd door genen die een
belangrijke rol hebben bij cognitieve processen door epigenetische
controle van genexpressie.
Foutjes in het netwerk
Het ophelderen van die cruciale moleculaire netwerken gebeurt door het
groeperen van al die genen aan de hand van de rol die ze spelen bij de
opbouw en werking van de hersenen. Bioinformatici van het Nijmeegse
Centre for Molecular and Biomolecular Informatics onder leiding van
Martijn Huynen zijn daarbij onmisbaar. Op die manier wordt een beperkt
aantal essentiële netwerken en signaalroutes van de hersenen
blootgelegd. En juist de foutjes en mutaties in deze netwerken leiden
tot de - soms zeer ernstige - cognitieve problemen.
Van Bokhoven: "Met topinstituten in Europa en enkele niet-Europese
partners willen we die netwerken beter leren kennen, onder andere door
ze te testen in fruitvliegjes en muizen. Zo zien we op welke essentiële
punten in de verschillende netwerken iets kan misgaan en welke gevolgen
dat heeft in de context van een organisme. De diermodellen, met name
fruitvliegjes, zijn uitermate geschikt om genetische en
omgevingsfactoren op te sporen die het moleculaire netwerk kunnen
sturen en daarmee het mutante fenotype kunnen beïnvloeden. Daarmee kan
de volgende, belangrijke stap genomen worden: de ontwikkeling van
therapieën. We stappen hierbij af van het idee van een therapie gericht
op een enkel gen (gen-therapie). We denken en hopen dat we op termijn
met een goed gerichte ´netwerk-therapie´ meerdere cognitieve
aandoeningen kunnen aanpakken. Juist vanwege onze kennis van de
netwerken kunnen we ons precies richten op de essentiële schakels in
zo'n netwerk. Het Europese project biedt hoe dan ook prachtige kansen
om onze toonaangevende rol op dit gebied verder uit te bouwen."
Defecte antennes
In SYSCILIA, het project dat gecoördineerd wordt door Ronald Roepman,
draait het allemaal om een tot voor kort tamelijk onbekend onderdeeltje
dat in veel cellen een essentiële rol speelt, namelijk het cilium.
Roepman: "Voor veel mensen is het meest bekende voorbeeld van een
cilium het bewegende zweepstaartje van een spermacel. Het belang van
dit staartje is duidelijk. Er bestaan echter ook veel cellen met een
cilium dat niet kan bewegen. Tot voor kort dacht men dat dit organel in
deze cellen zijn functie had verloren. Totdat een verstoorde opbouw van
deze cilia door een gendefect in verband gebracht kon worden met
complexe ziektebeelden. Deze cellen verloren als het ware hun antenne,
waardoor overdracht van essentiële signalen niet meer kon
plaatsvinden."
Cilia spelen in veel celtypen een rol. Nieren en luchtwegen bezitten
bijvoorbeeld ook cellen die een soort zweepstaartjes hebben. Bij de
nieren `pompen' ze de voorurine rond en leidt uitval tot ernstige
nierziekten. In de luchtwegen vegen ze als een soort borsteltjes
voortdurend het vuil naar buiten. Roepman heeft veel onderzoek gedaan
naar de functie van cilia in de fotoreceptoren van het netvlies: "Als
het cilium in deze cellen niet goed werkt, wordt het licht niet omgezet
in elektrische signalen en raken mensen blind. Ook in de hersenen, het
hart en de botten spelen cilia een essentiële rol."
Ciliaire machine
Gaat het mis met de cilia, dan is sprake van een ciliopathie, met
symptomen variërend van overgewicht, doofheid en blindheid, tot
nierfalen, verstandelijke handicaps en hartafwijkingen. Cilia en
ciliopathieën vormen een nieuw onderzoeksveld dat momenteel sterk in de
belangstelling staat. Roepman: "We kennen nu ongeveer duizend eiwitten
die een belangrijke rol spelen in de diverse cilia. Maar hoe ze
samenwerken, wat voor functie ze hebben en wat er gebeurt als er eentje
uitvalt; dat weten we niet of nauwelijks. In SYSCILIA werken 17
Europese groepen samen om al die eiwitten in kaart te brengen, vast te
stellen wat ze doen, en ze met computermodellen in functionele
netwerken te plaatsen. Zo zetten we eigenlijk stap voor stap een
virtuele ciliaire machine in elkaar! Waarbij we de `natte' gegevens uit
het laboratorium gebruiken voor de input in en het testen van het
modelsysteem. We verwachten dat we dit model kunnen gebruiken om
voorspellingen te doen over de bijdrage van genmutaties aan de
ciliopathie ziektebeelden, en de mogelijke werking van medicijnen om de
symptomen tegen te gaan of te voorkomen."
Roepman verwacht dat hij al over enkele jaren kan beschikken over een
bruikbaar computermodel van een cilium. Dat waar nodig is aan te passen
aan de specifieke situatie van een cilium in het netvlies of de nieren.
In principe is dat een kwestie van de juiste eiwitmix in het netwerk
invoeren. Roepman: "Ik verwacht dat we op dit gebied een enorme sprong
vooruit gaan maken waarvan we de consequenties nu nog nauwelijks kunnen
overzien."