Major role of the matrix in airway smooth muscle phenotype plasticity -
Implications for chronic asthma
Datum: 25 juni 2010
Promotie: dhr. B.G.J. Dekkers, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat
5, Groningen
Proefschrift: Major role of the matrix in airway smooth muscle
phenotype plasticity - Implications for chronic asthma
Promotor(s): prof.dr. H. Meurs, prof.dr. J. Zaagsma
Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen
Nieuwe behandelingsbenadering allergische astma
Bart Dekkers heeft voor het eerst aangetoond dat extracellulaire
matrixeiwitten (bindweefseleiwitten) in het luchtwegweefsel bij astma
een belangrijke rol spelen in de benauwdheid veroorzakende
veranderingen in de gladde spieren van de luchtwegen. Bovendien
ontdekte hij een interessante nieuwe therapeutische benadering voor de
behandeling van astma via de inhalatie van peptides 'met een
RGD-motief'.
Allergisch astma is een chronische luchtwegaandoening die gekenmerkt
wordt door overgevoeligheid van de luchtwegen voor bepaalde
allergie-opwekkende prikkels. Deze luchtweghyperreactiviteit wordt in
belangrijke mate veroorzaakt door veranderingen in de luchtwegwand; zo
is niet alleen de massa van het gladde spierweefsel in de wand
toegenomen, maar ook de samentrekkingskracht van die spieren. De
gevreesde benauwdheid bij een astma-aanval ontstaat wanneer deze gladde
spieren zich samentrekken. Daarnaast gaat hyperreactiviteit ook samen
met veranderingen in de extracellulaire matrix. Extracellulaire
matrixeiwitten beïnvloeden de celgroei en de contractiekracht van de
luchtweg gladde spier.
Bart Dekkers onderzocht welke rol de verschillende matrixeiwitten
spelen in de ontwikkeling van een toegenomen luchtweg-gladde spiermassa
en -contractiliteit bij allergisch astma.
Hij toont aan dat de matrixeiwitten collageen I en fibronectine,
evenals groeifactoren zoals platelet-derived growth factor (PDGF), een
proliferatief, hypocontractiel fenotype van de gladde spier induceren,
gekarakteriseerd door een toegenomen celgroei en een verminderde
contractiekracht van de spier. Dit wordt veroorzaakt door interactie
met integrinereceptoren op de spiercel, gevolgd door activatie van
specifieke intracellulaire signaaltransductiecascades. De
matrixeiwitten laminine-111 en laminine-211 daarentegen bevorderden een
(hyper)contractiel en hypoproliferatief fenotype.
De effecten van collageen I en PDGF op de gladde spier werden door een
combinatie van glucocorticosteroïden en beta2-agonisten, de hoeksteen
van de huidige astmatherapie, op synergistische wijze effectief geremd.
Bovendien bleek deze combinatie glucocorticosteroïdresistentie,
geïnduceerd door collageen I, te voorkomen.
In een caviamodel voor allergisch astma bleek inhalatie van het peptide
arginine-glycine-aspartaat-serine (RGDS), dat de interactie van
bovengenoemde matrixeiwitten met specifieke arginine-glycine-aspartaat
(RGD)-bindende integrinereceptoren remt, de toegenomen luchtweg-gladde
spiermassa en -contractiliteit na herhaalde allergeenexpositie te
voorkomen.
Bart Dekkers (Hardenberg, 1981) studeerde farmacie aan de
Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde
bij de Basiseenheid Moleculaire Farmacologie van het Universitair
Centrum voor de Farmacie, als onderdeel van de Graduate School of
Behavioral and Cognitive Neurosciences (BCN) en het Groningen Research
Institute for Asthma and COPD (GRIAC). Het werd gefinancierd door het
Nederlands Astmafonds.
Laatst gewijzigd: 16 juni 2010 09:47
Rijksuniversiteit Groningen