UMC St Radboud
Doorbraak in schisisonderzoek
09-06-2010
Geblokkeerde ritssluiting veroorzaakt schisis
Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben ontdekt hoe schisis
ontstaat. Normaal gesproken groeien tijdens de ontwikkeling van het
embryo de linker- en rechterhelft van gehemelte en lip aan elkaar vast,
alsof een rits wordt dichtgetrokken. Maar wanneer twee belangrijke
genen niet goed samenwerken, wordt die rits geblokkeerd door een dun
laagje cellen en ontstaat een hazenlip. De ontdekking, die wordt gezien
als een belangrijke doorbraak in het schisisonderzoek, is online
gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation.
Jaarlijks worden in Nederland 400 kinderen geboren met schisis, een
spleet of groef in bovenlip (hazenlip), kaak of gehemelte. Een hazenlip
ontstaat door een foutje tijdens de ontwikkeling van het embryo in de
baarmoeder, waardoor lip, kaak en gehemelte niet aan elkaar groeien.
Vrijwel altijd zijn meerdere operaties nodig om te proberen de opening
te sluiten. Hoe schisis precies ontstaat was tot dusver echter niet
duidelijk.
Regisserende genen
In het Journal of Clinical Investigation beschrijven Huiqing Zhou en
Hans van Bokhoven van de afdeling Antropogenetica in het UMC St
Radboud, voor het eerst hoe zo'n hazenlip ontstaat. Van Bokhoven: "We
kennen al een tijdje enkele genen, zoals IRF6 en p63, die een rol
spelen bij het ontstaan van schisis bij de mens. Maar we hadden geen
goed diermodel om de aandoening verder te onderzoeken, omdat mutaties
in die genen bij de muis níet tot schisis leiden. Dat veranderde toen
we in samenwerking met een Britse onderzoeksgroep onder leiding van
Jill Dixon muizen in handen kregen met mutaties in beide genen. Deze
muizen ontwikkelden wél schisis."
Dankzij dit nieuwe muizenmodel konden de wetenschappers de ontwikkeling
van een hazenlip op de voet volgen. Van Bokhoven: "IRF6 en p63 zijn
zogeheten transcriptiefactoren; genen die als een soort regisseurs
allerlei andere genen aan het werk zetten. We hebben ook laten zien dat
de twee genen elkaar controleren: p63 is nodig om IRF6 te activeren en
omgekeerd controleert IRF6 de hoeveelheid p63 in een cel. De
communicatie tussen deze twee transcriptiefactoren speelt een
beslissende rol bij het sluiten van lip en het gehemelte."
Cellaag slopen
In de vroege ontwikkeling van het embryo - zowel bij de muis als de
mens - groeien lip, kaak en gehemelte vanuit de beide lichaamshelften
naar elkaar toe. Daarvoor moeten allerlei moleculaire en cellulaire
processen op elkaar worden afgestemd. Veel van die processen staan
onder centrale regie van de genen IRF6 en p63. Van Bokhoven: "Een
essentiële stap naar de vergroeiing van de beide helften is de `sloop'
van een huidlaagje dat maar één cellaag dik is. Wordt dat laagje niet
op tijd afgebroken, dan groeien de beide helften niet aan elkaar, dan
kan de ritssluiting niet worden dichtgetrokken. Met schisis tot
gevolg."
In het muizenmodel is nauwkeurig te volgen hoe de sluiting ontspoort
wanneer beide genen niet goed werken. Van Bokhoven: "Op de dertiende
dag is er nog geen verschil te zien tussen een muis met de defecte
genen en een normale muis. De dag daarna is cruciaal. Bij de normale
muis sluit het gehemelte zich netjes, bij de muis met de defecte genen
blijft de opening bestaan. Dit diermodel kan ons de komende tijd nog
veel meer leren over de ontwikkeling van schisis."