Regulation of metabolizing enzymes and transporters for drugs and bile
salts. A study with precision-cut slices
Datum: 18 december 2009
Promotie: A.A. Khan, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5,
Groningen
Proefschrift: Regulation of metabolizing enzymes and transporters for
drugs and bile salts. A study with precision-cut slices
Promotor(s): prof.dr. G.M.M. Groothuis
Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen
Geneesmiddelenonderzoek met weefselplakje van lever en dunne darm
Ansar Khan beschrijft in zijn proefschrift de inductie en repressie
van metaboliserende enzymen en transportsystemen, die betrokken zijn
bij de detoxificatie en het transport en metabolisme van
geneesmiddelen en galzouten in lever en dunne darm van mens en rat.
Hij deed dit met behulp van precies gesneden weefselplakjes als in
vitro modelsysteem.
Voor de farmacologische en toxicologische evaluatie van nieuwe
geneesmiddelen worden zowel tijdens de vroege als late fase van de
ontwikkeling vele proefdierstudies gedaan. Om voorspellingen te doen
over de verwerking van geneesmiddelen in het lichaam, over hun
toxiciteit en over geneesmiddelinteracties zijn gegevens nodig over
het transport van geneesmiddelen over membranen en over het
metabolisme ervan. Juist voor deze gegevens zijn voorspellingen
gebaseerd op dierproeven vaak onbetrouwbaar omdat er grote verschillen
zijn tussen diersoorten in de expressie van de metaboliserende enzymen
en de transporters en de regulatie daarvan door nucleaire receptoren.
Gegevens over deze regulatie kunnen worden verkregen uit dieproeven in
vivo maar daarbij is het lastig onderscheid te maken tussen directe en
indirecte effecten van geneesmiddelen. Bovendien zijn die gegevens
moeilijk te verkrijgen bij de mens. Daarom zijn er in vitro methoden
nodig om de directe effecten te meten. Hele dunne weefselplakjes,
waarin alle celtypen van een orgaan aanwezig zijn in de
oorspronkelijke samenhang, zijn een bij uitstek geschikt in vitro
model om de directe effecten van geneesmiddelen op de gen-expressie te
meten. Deze weefselplakjes kunnen worden gemaakt uit proefdieren en
uit menselijke organen. Hierdoor wordt het mogelijk verschillen te
bestuderen tussen de soorten. Een bijkomend voordeel is dat bij het
gebruik van dit modelsysteem veel minder proefdieren nodig zijn.
Het onderzoek van Khan was vooral gericht op de effecten van de
vitamine D liganden, calcitriol (1,25(OH)2D3) en lithocholic acid
(LCA) op de regulatie door de vitamine D receptor (VDR) in de lever en
darm van mens en rat. Verder bestudeerde hij het effect van specifieke
liganden voor de farnesoid receptor (FXR), pregnaan X receptor (PXR)
en de glucocorticoid receptor (GR). De gevonden soortspecifieke en
orgaanspecifieke verschillen in regulatie van enzymen en transporters,
betrokken bij het metabolisme van geneesmiddelen, worden in zijn
proefschrift besproken.
Ansar Ali Khan (India, 1974) studeerde medische biochemie aan de
Pondicherry University in zijn geboorteland. Zijn promotieonderzoek
deed hij aan de Rijksuniversiteit Groningen bij de vakgroep
Pharmacokinetics, toxicology and targeting, onderdeel van de
onderzoeksschool GUIDE. Vanaf januari 2010 zal hij werkzaam zijn bij
de afdeling Drug metabolism and pharmacokinetics van Orchid
pharmaceutical in India.
Laatst gewijzigd: 04 december 2009 11:19
Rijksuniversiteit Groningen