Regulation of multidrug resistance in Lactococcus lactis
Datum: 16 oktober 2009
Promotie: mw. H. Agustiandari, 13.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat
5, Groningen
Proefschrift: Regulation of multidrug resistance in Lactococcus lactis
Promotor(s): prof.dr. A.J.M. Driessen
Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen
Regulatie van multidrug resistentie in Lactococcus lactis
Herfita Augustiandari deed onderzoek naar de regulatie van multidrug
resistentie in Lactococcus lactis. Het verschijnsel van multidrug
resistentie (MDR) is het vermogen van cellen om resistentie te
ontwikkelen tegen een wijd bereik aan giftige moleculen die in hun
structuur niet aan elkaar verwant zijn. MDR wordt veroorzaakt door de
(over) expressie van transporteiwitten die deze verbindingen de cel
uitdrijven. Multidrug resistentie heeft bijvoorbeeld geleid tot
meervoudige complicaties bij de behandeling van kanker of
infectieziekten. De introductie en het oneigenlijke gebruik van
antibiotica hebben geleid tot de selectie van bacteriën die door het
veranderen van hun genoom resistentiemechanismen hebben ontwikkeld die
het mogelijk maken onder zware antibioticadruk te overleven.
Sequentieanalyse uitgevoerd op meerdere bacteriegenomen heeft onthuld
dat in de natuur MDR-transporters alom vertegenwoordigd zijn. De
meerderheid van bacteriële MDR-transporters zijn onderworpen aan
regulatie door plaatselijke of globale regulatoreiwitten die
functioneren op het niveau van transcriptie. Over het algemeen
herbergen bacteriën resistentiemechanismen die het hen mogelijk maken
te reageren op blootstelling aan giftige verbindingen. Een dergelijke
omstandigheid leidt in cellen tot het opreguleren van laag tot
expressie komende MDR-transporteiwitten. Typerend bestaat een
MDR-regulatoreiwit uit twee domeinen; het DNA-bindende domein aan het
N-uiteinde en het ligand-bindende domein aan het C-uiteinde. Een
gemeenschappelijk kenmerk van het DNA-bindende domein is de
aanwezigheid van een "helix-turn-helix" (HTH) motief. Verdere
classificatie is gebaseerd op de hoge sequentiehomologie van het
DNA-bindingsdomein en op basis van dit kenmerk kunnen vier
verschillende families worden aangewezen: AraC, MarR, MerR en TetR.
Echter, de resultaten van Augustiandari tonen aan dat LmrR
functioneert als de transcriptieregulator voor de hoofdtransporter MDR
LmrCD van Lactococcus lactis. In tegenstelling tot de membraangebonden
MDR-transporteiwitten zijn transcriptiefactoren oplosbare eiwitten die
relatief "rechttoe rechtaan" in grotere hoeveelheden tot overexpressie
kunnen worden gebracht. Het ophelderen van de structuur en functie van
deze MDR-transcriptiefactoren is belangrijk aangezien deze eiwitten
vaak een vergelijkbaar bereik aan substraten herkennen als de
transporteiwitten waarvan de expressie gereguleerd wordt. Dit kenmerk
maakt de transcriptiefactoren ideale kandidaten voor het bestuderen
van de moleculaire grondslag van multidrug-herkenning. Deze nieuwe
inzichten zullen bruikbaar zijn voor de verdere ontwikkeling van
nieuwe verbindingen die het MDR fenotype kunnen onderdrukken waardoor
de werkzaamheid van medicijnen verhoogd kan worden.
Herfita Augustiandari (Indonesië, 1978) studeerde aan de St Cloud
State University, Maine, VS. Haar promotieonderzoek deed ze bij de
Rijksuniversiteit Groningen, bij de vakgroep Moleculaire Microbiologie
van het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute
(GBB). Het werd gefinancierd door de J.E. Jurriaanse Stichting. Zij
vervolgt haar loopbaan als postdoc bij de afdeling Immunology and
Infectious Disease bij de Faculteit Diergeneeskunde aan de
Universiteit Utrecht.
Laatst gewijzigd: 02 oktober 2009 10:38
Rijksuniversiteit Groningen