UMC St Radboud
Nijmeegse genetici ontdekken nieuw gen voor Joubert syndroom
(08-10)
Verschillende fouten in hetzelfde gen veroorzaken verschillende
syndromen
Onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud
hebben opnieuw een gen geïdentificeerd dat het syndroom van Joubert
veroorzaakt. Dit gen op het X-chromosoom was al bekend als veroorzaker
van het OFD1-syndroom bij vrouwen. Mannelijke embryos met deze
aandoening zijn niet levensvatbaar. Nu blijkt, dat minder ernstige
mutaties in ditzelfde gen bij mannen leiden tot het syndroom van
Joubert, terwijl vrouwen zelfs gezond blijven. Het onderzoek is online
verschenen in het gezaghebbende tijdschrift American Journal of Human
Genetics.
Het Joubert syndroom is een zeldzame ziekte, die gekenmerkt wordt door
specifieke afwijkingen aan de hersenen, in combinatie met symptomen
als nierfalen, blindheid en afwijkingen aan vingers of tenen. Twee
jaar geleden ontdekten onderzoekers van de afdeling Antropogenetica
van het UMC St Radboud dat mutaties in het RPGRIP1L gen dit syndroom
veroorzaken. De onderzoeksgroepen van Arjan de Brouwer en Ronald
Roepman hebben nu opnieuw een gen gevonden dat hierbij betrokken is.
Het gaat om het OFD1 gen en dit is het eerste Joubert syndroom-gen dat
op het X-chromosoom ligt. OFD1 dankt zijn naam aan het
Oral-Facial-Digital (OFD1) syndroom. Dit syndroom is in het embryo al
dodelijk voor mannen (XY), omdat ze maar één X-chromosoom hebben
waardoor geen goed functionerend eiwit door het OFD1 gen aangemaakt
wordt. Vrouwen (XX) met het OFD1 syndroom blijven wél leven, omdat zij
dankzij twee X-chromosomen toch één goed functionerend eiwit van het
OFD1 gen hebben. Bij deze vrouwen leidt de genmutatie wel tot
misvormingen van gezicht, mondholte, vingers en tenen.
Één gen, twee syndromen
Twee verschillende syndromen door mutaties in één gen, hoe kan dat?
Onderzoeksleider Ronald Roepman: De mutaties die nu in patiënten met
Joubert syndroom zijn ontdekt, liggen aan het eind van het OFD1 gen
waardoor een groter deel van het gecodeerde eiwit in tact blijft. Dit
langere eiwit kan kennelijk een deel van zijn normale functies nog
uitvoeren, ondanks het feit dat het niet compleet is. De mutaties die
het OFD1 syndroom veroorzaken, liggen veel verder vooraan in het OFD1
gen, waardoor er waarschijnlijk geen goed functionerend eiwit wordt
geproduceerd. Dat kan verklaren waarom het ziektebeeld bij Joubert
syndroom minder ernstig is dan het ziektebeeld bij Oral-Facial-Digital
syndroom.
Verstoorde functie
Met een TopTalent-subsidie van NWO wist promovenda Karlien Coene de
functionele verschillen tussen beide mutaties in hetzelfde gen te
karakteriseren. Ze toonde aan dat de Joubert syndroom-gerelateerde
OFD1 mutaties inderdaad weinig effect hebben op de functies van het
OFD1 eiwit, terwijl de Oral-Facial-Digital syndroom-gerelateerde
mutaties die functie helemaal verstoorden. Waarmee ook op genetisch en
cellulair niveau het verschil helder in kaart is gebracht. De
ontdekking biedt een nieuwe kijk op het complexe ziekteproces dat ten
grondslag ligt aan het syndroom van Joubert en de verwantschap met het
OFD1 syndroom.