* Nieuws
Worstelen met SUMO-eiwitten
Het werk van SUMO-eiwitten in onze lichaamscellen is van levensbelang.
Van die eiwitten maakt moleculair celbioloog Alfred Vertegaal al negen
jaar zijn werk. Na een Veni-beurs heeft hij nu ook een prestigieuze
Vidi-beurs op zak.
Duizend soorten
Een SUMO (Small Ubiquitin-like MOdifier) is een klein eiwit dat
aan een ander eiwit kan binden, en ook weer kan worden
losgemaakt. Van de eiwitten waaraan SUMOs kunnen hechten, ook
wel substraten genoemd, bestaan mogelijk zo'n duizend
verschillende soorten, elk met een eigen functie. SUMOs
modificeren het eiwit waaraan ze binden, zodat dit gaat
functioneren in de essentiële processen van een cel, zoals
bijvoorbeeld transport, transcriptie van DNA of de respons op
stress.
Afbeelding - een SUMO (Small Ubiquitin-like MOdifier)
Verrassing
SUMOs zijn nog niet zo lang geleden ontdekt, in 1996. Toevallig
of niet is dat ook het jaar waarin Alfred Vertegaal in Leiden
afstudeerde als biomedisch wetenschapper. In 2001 begon hij een
door KWF Kankerbestrijding betaald onderzoeksproject over SUMOs
in het Schotse Dundee. Sinds 2003 is Vertegaal weer terug in
Leiden en heeft hij met zijn onderzoeksgroep in het LUMC na een
Veni- nu ook een Vidi-subsidie in de wacht gesleept.
`Dat is geweldig', zegt Vertegaal, `hoewel we in het
Vidi-project wel andere dingen willen doen dan wat we met het
Veni-geld gedaan hebben.' Het Veni-project gaf overigens wel de
aanzet tot het nieuwe project want Vertegaal stuitte per toeval
op iets verrassends.
Ubiquitine
Vertegaal: `In het Veni-project hebben we onderzocht wat voor
substraten doelwit zijn van SUMO-2 eiwitten, één van de vier
soorten SUMOs. Toen we de substraten eens goed bekeken, vonden
we naast een aangekleefd SUMO-eiwit ook een aantal
ubiquitine-eiwitten. Ubiquitine is vaak betrokken bij de
afbraak van eiwitten, wat ons het idee gaf dat SUMO-2 wel eens
zou kunnen samenwerken met ubiquitine bij eiwitafbraak. Deze
nieuwe rol van SUMO-2 hebben we inmiddels kunnen bevestigen.
Met de Vidi-subsidie willen we dat proces echt leren
begrijpen.'
Afbeelding - VICI-winnaar Alfred Vertegaal: ` Samenwerking met
andere onderzoeksgroepen is noodzakelijk. Wij doen slechts een
stukje binnen het geheel van modificaties bij eiwitten in de
DNA-huishouding.'
Aanpak
Eerst moeten de betreffende substraten geïdentificeerd worden:
wat voor substraten zijn het precies en wat is hun functie? Nu
al is duidelijk dat bepaalde substraten bij celdeling betrokken
zijn. Vervolgens gaat Vertegaal kijken naar wat het SUMO-eiwit
precies doet met het substraat. Hoe wil hij dat aanpakken?
`Eerst zoeken we het substraat af naar plaatsen waar het
SUMO-eiwit kan koppelen', legt Vertegaal uit. `Dan muteren we
het substraat zodanig dat het SUMO-eiwit er niet meer aan kan
koppelen en kunnen we de twee substraten vergelijken. Hopelijk
komen we er zo achter waarom een substraat gekozen wordt voor
afbraak.'
Afbeelding - Schematische weergave van het aanhechten van een
SUMO-eiwit aan een substraat. Een protease-eiwit modificeert
eerst een precursor SUMO-eiwit tot een SUMO-eiwit. Vervolgens
wordt het SUMO-eiwit onder invloed van enymen E1, E2 en E3
gekoppeld aan een substraat. Het protease-eiwit kan het
SUMO-eiwit loskoppelen, en het zo opnieuw in de kringloop
brengen.
Biologische relevantie
Naast een fundamentele kant, het ophelderen van deze
alternatieve afbraakroute, heeft dit onderzoek ook biologische
relevantie. Alles speelt zich tenslotte af in de celkern en het
onderzoek omvat belangrijke functies als celdeling en
replicatie van DNA. Bovendien zou in de toekomst de medische
sectorgebaat kunnen zijn bij Vertegaals resultaten. `Bij een
aantal vormen van kanker en bij ziektes als Alzheimer en
Parkinson zie je problemen met eiwitafbraak', zegt Vertegaal.
`Het is essentieel om de substraten te kunnen identificeren die
bij deze ziektes niet goed meer worden afgebroken.'
Samenwerking
De rol van Vertegaal reikt verder dan zijn kamer in het LUMC
`Samenwerking met andere onderzoeksgroepen is noodzakelijk,
zegt hij. `Wij doen slechts een stukje binnen het geheel van
modificaties bij eiwitten in de DNA-huishouding. Wil je alle
soorten modificaties kunnen begrijpen, dan moet je de krachten
bundelen.'
Afbeelding - Ubiquitine
Vertegaal is voorlopig nog even zoet. `Vroeger was men op de
hoogte van slechts enkele substraten en modificaties. Nu vinden
we zoveel verschillende en interessante substraten, dat we
omkomen in het werk. Maar ik vind het een uitdaging om te
proberen een cel op dit niveau te leren begrijpen.'
Tot slot de voor de hand liggende vraag: is er enig verband met
sumoworstelaars? `Nee', lacht Vertegaal, `een SUMO-eiwit is
juist ontzettend klein en is niet te vergelijken met een grote,
dikke worstelaar. Je zou hooguit kunnen stellen we wel eens
`worstelen' met eiwitten.'
(18 augustus 2009/Barry van der Meer)
Webredactie - 18/08/2009
Universiteit Leiden