Gezondheidsraad Nederland
Zwangerschapsimmunisatie door rode bloedcellen
Dit advies gaat over zwangerschapsimmunisatie door rode bloedcellen:
het verschijnsel waarbij vrouwen zogeheten irregulaire
erytrocytenantistoffen (IEA) vormen tegen voor hen vreemde rode
bloedcellen (erytrocyten). Behalve een zwangerschap kan ook een
bloedtransfusie de oorzaak zijn van de vorming van IEA. Verder maakt
men bij IEA onderscheid tussen antistoffen gericht tegen het
rhesus-D-antigeen (D-IEA) en antistoffen gericht tegen de andere
antigenen op erytrocyten (niet-D-IEA).
IEA kunnen leiden tot ernstige ziekte van het ongeboren of pasgeboren
kind, namelijk hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene
(HZFP). De afgelopen jaren zijn de mogelijkheden toegenomen om vorming
van IEA tegen te gaan en toch gevormde IEA te detecteren; Nederlands
onderzoek in het kader van het project Opsporing en Preventie
Zwangerschapsimmunisatie (het OPZI-project) heeft hieraan een
aanzienlijke bijdrage geleverd.
In dit advies komen achtereenvolgens aan bod: screening op niet-D-IEA,
mogelijkheden het transfusiebeleid bij vrouwen en meisjes in en voor
de vruchtbare leeftijd zo aan te passen dat de vorming van niet-D-IEA
minder optreedt, profylaxe om de vorming van D-IEA tegen te gaan en
technieken om deze profylaxe toe te spitsen tot alleen die vrouwen die
daar daadwerkelijk baat van hebben.
Screening op niet-D-irregulaire erytrocytenantistoffen
In het OPZI-project werden gedurende in totaal achttien maanden alle
zwangere vrouwen in Nederland rond week twaalf van de zwangerschap
onderzocht op aanwezigheid van niet-D-IEA en het optreden van HZFP.
Ernstige HZFP, die intra-uteriene transfusie of wisseltransfusie in de
eerste week na de geboorte noodzakelijk maakte, trad op bij 21
zwangerschappen (3,7 procent van de zwangerschappen met klinisch
relevante niet-D-IEA; 0,007 procent van het totaal aantal
zwangerschappen). De HZFP werd veroorzaakt door, in afnemende mate van
voorkomen, antistoffen gericht tegen het Kell-antigeen (K-IEA), het
rhesus-c-antigeen (c-IEA), het rhesus-E-antigeen (E-IEA), of
antistoffen van andere specificiteit.
De commissie beoordeelt de gezondheidswinst die met deze screening te
behalen is als belangrijk: per 100 000 gescreende zwangere vrouwen
worden volgens verwachting vier tot zes gevallen van foetale sterfte
of hersenbeschadiging tegengegaan. De kosten per voorkomen geval van
prenatale sterfte of perinatale ziekte met blijvende gevolgen bedragen
daarbij rond de 500 000 euro, een bedrag dat bij de huidige
levensverwachting ruim binnen de algemeen aanvaarde grenzen valt. De
commissie is van mening dat dit screeningsprogramma voldoet aan de
algemeen aanvaarde criteria voor verantwoorde screeningsprogramma's.
Zij adviseert dan ook zwangere vrouwen rond de twaalfde week van de
zwangerschap te screenen op niet-D-IEA.
Het onderzoek naar niet-D-IEA wordt uitgevoerd bij alle zwangere
vrouwen in Nederland, en vervolgonderzoek vindt plaats bij alle
vrouwen bij wie niet-D-IEA zijn aangetroffen. In het OPZI-project
worden alternatieve scenario's geschetst, waarbij bijvoorbeeld niet
alle vrouwen worden gescreend, of waarbij vervolgonderzoek bij een
specifieke deelverzameling van alle gevonden niet-D-IEA plaatsvindt.
Ten aanzien van deze scenario's komt de commissie tot de volgende
serie aanbevelingen: zij adviseert over te gaan tot selectieve
screening, bij alleen die vrouwen die een eerdere zwangerschap hebben
doorgemaakt of in het verleden een bloedtransfusie hebben ontvangen.
Ook is de commissie voorstander van selectief vervolgonderzoek, bij
alleen die vrouwen bij wie tijdens de screening c-IEA, E-IEA of K-IEA
zijn aangetoond. Bij het vervolgonderzoek stelt de commissie voor als
eerste de biologische vader van het - ongeboren - kind te typeren voor
het betreffende antigeen. Is de vader homozygoot positief voor het
antigeen dan is het kind drager en is vervolgonderzoek noodzakelijk.
Is de vader negatief, dan is follow-up niet nodig. Is de vader
heterozygoot, dan beveelt de commissie aan om door prenataal onderzoek
op bloed van de moeder vast te stellen of het kind het betreffende
antigeen draagt. Is het kind positief, dan vindt weer vervolgonderzoek
plaats, is het kind negatief, dan is dit niet nodig. Bij de
aanwezigheid van c-IEA of E-IEA kan vervolgonderzoek in eerste
instantie plaatsvinden via laboratoriumbepalingen. Pas wanneer op
basis van de uitslagen van deze bepalingen een toename in het risico
op HZFP mag worden verondersteld adviseert de commissie
vervolgonderzoek in de kliniek te laten plaatsvinden. Bij K-IEA raadt
de commissie aan vervolgonderzoek behalve in het laboratorium ook
altijd in de kliniek te laten plaatsvinden: deze antistoffen kunnen
immers al bij zeer geringe hoeveelheden tot HZFP leiden. Bij vrouwen
met andere IEA waarvan is beschreven dat ernstige HZFP kan optreden
adviseert de commissie eveneens de vader te typeren voor het
betreffende antigeen. Is de vader positief, dan stelt de commissie
voor het onderzoek één keer te herhalen. Wegens het risico op HZFP
door late vorming van vooral c-IEA adviseert de commissie tot slot om
alle zwangere vrouwen rond week 12 van de zwangerschap ook te testen
op de aanwezigheid van het c-antigeen, en bij alle c-negatieve
zwangere vrouwen vervolgens rond week 30 van de zwangerschap een
tweede screening op c-IEA in te voeren.
Transfusiebeleid bij vrouwen en meisjes in en voor de vruchtbare leeftijd
Uit de resultaten van de screening op niet-D-IEA blijkt dat een
aanzienlijk deel van de HZFP wordt veroorzaakt door c-IEA, E-IEA of
K-IEA. Uit onderzoek naar risicofactoren voor het ontstaan van deze
IEA komt een in het verleden ontvangen bloedtransfusie naar voren. De
commissie adviseert daarom bij bloedtransfusies aan vrouwen en meisjes
in en voor de vruchtbare leeftijd erytrocyten te geven die compatibel
zijn met betrekking tot de antigenen c, E en K. De commissie vindt de
hierbij uitgevoerde berekeningen naar de doelmatigheid van introductie
van compatibele bloedtransfusies overtuigend.
Antenatale profylaxe
Nederland kent al zo'n veertig jaar een programma om de vorming van
D-IEA tegen te gaan. Bij deze postnatale anti-D-immunoprofylaxe
(postnatale profylaxe) wordt direct na de geboorte van een kind van
een D-negatieve moeder bepaald of het kind D-positief of D-negatief
is. Aan de moeder van een D-positief kind worden
anti-D-immunoglobulinen (anti-D-Ig) toegediend om zo het ontstaan van
D-IEA tegen te gaan en daarmee het optreden van HZFP tijdens een
volgende zwangerschap.
Ondanks postnatale profylaxe treedt HZFP echter nog steeds op, zij het
in mindere mate dan voorheen. Eén van de redenen hiervoor is dat de
vorming van D-IEA al tijdens de zwangerschap kan plaatsvinden. Met als
doel HZFP als gevolg van deze vroege vorming van D-IEA tegen te gaan
is in 1998 naast de postnatale profylaxe de antenatale profylaxe
ingevoerd. Daarbij krijgen D-negatieve zwangere vrouwen anti-D-Ig
reeds tijdens de zwangerschap toegediend (in Nederland rond week 30
van de zwangerschap). Het effect van de antenatale profylaxe is in het
kader van het OPZI-project onderzocht.
Antenatale profylaxe zorgt voor een statistisch significante daling in
het optreden van zwangerschapsimmunisatie tegen het rhesus-D-antigeen.
Het percentage vrouwen bij wie HZFP optrad was ook lager in de groep
die antenatale profylaxe ontving dan in de controlegroep, maar het
verschil tussen deze beide groepen was niet statistisch significant.
De commissie ziet zich voor een dilemma geplaatst: de resultaten van
het OPZI-project laten zien dat de invoering wat betreft de
immunisatie heeft voldaan aan de verwachtingen. In het tot nu toe
gepubliceerde onderzoek is het effect op HZFP minder uitgesproken, al
zorgt antenale profylaxe wel voor een in de ogen van de commissie
klinisch relevante daling in het optreden van HZFP. De commissie zou
graag harder bewijs hebben voor het tegengaan van HZFP door antenatale
profylaxe, maar de kans dat dergelijke onderzoeksgegevens, bij
voorkeur gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek, beschikbaar komen is
vrijwel afwezig. De commissie adviseert dan ook op basis van de
huidige gegevens de antenatale profylaxe te handhaven.
Prenatale D-typering
In de huidige opzet van het programma ontvangen alle D-negatieve
zwangere vrouwen antenatale profylaxe, terwijl alleen D-negatieve
vrouwen die zwanger zijn van een D-positief kind er baat bij hebben.
Vrouwen die zwanger zijn van een D-negatief kind vormen immers geen
D-IEA door het ontbreken van het rhesus-D-antigeen op de erytrocyten
van het kind. In Nederland gaat het daarbij om veertig procent van de
zwangere D-negatieve vrouwen, per jaar ongeveer 16 000. Met de
ontdekking dat erfelijk materiaal van het ongeboren kind aantoonbaar
is in het bloed van de moeder is het mogelijk geworden de
rhesus-D-status van het kind al voor de geboorte vast te stellen (de
zogeheten prenatale D-typering) en daarmee de antenatale profylaxe te
beperken tot alleen D-negatieve vrouwen die zwanger zijn van een
D-positief kind.
De commissie concludeert dat met behulp van prenatale D-typering de
antenatale profylaxe is te verfijnen tot alleen die vrouwen waarbij
gezondheidswinst geboekt kan worden, namelijk D-negatieve vrouwen die
zwanger zijn van een D-positief kind. De commissie ziet hieraan twee
voordelen: D-negatieve vrouwen die zwanger zijn van een D-negatief
kind worden niet onnodig blootgesteld aan een bloedproduct en er wordt
minder anti-D-Ig gebruikt. Dit kan mogelijk leiden tot het gebruik van
anti-D-Ig alleen afkomstig van onbetaalde (Nederlandse) donors. De
commissie is daar voorstander van. De commissie adviseert dan ook de
prenatale D-typering aan het programma toe te voegen.
In drie van de vier tot nu toe gepubliceerde onderzoeken naar de
prenatale D-typering is er melding gemaakt van discrepanties in de
testuitslagen, waarbij de prenatale D-typering wees op een D-negatief
kind terwijl bij de postnatale D-typering het kind positief bleek te
zijn. Aan deze discrepanties lagen logistieke problemen bij de
uitvoering van de screening ten grondslag. Als wordt besloten tot
invoering van de prenatale D-typering bepleit de commissie daarom wel
deze invoering vergezeld te doen gaan van verder onderzoek naar de
logistieke betrouwbaarheid. Dat kan naar mening van de commissie het
beste door het - voor een afgesproken onderzoeksperiode - handhaven
van de postnatale D-typering bij zwangerschappen van D-negatieve
vrouwen waarbij de uitslag van de prenatale D-typering wijst op een
D-negatief kind. Blijkt uit dit onderzoek dat de prenatale D-typering
ook logistiek gezien betrouwbaar is dan kan de postnatale D-typering
worden geschrapt.
26 maart 2009
---