4. Antwoorden op kamervragen van de Kamerleden Van Gerven en Kant
over het geneesmiddel Crestor en het Jupiteronderzoek gefinancierd
door AstraZeneca
Antwoorden op kamervragen van de Kamerleden Van Gerven en Kant over het
geneesmiddel Crestor en het Jupiteronderzoek gefinancierd door AstraZeneca
Kamerstuk, 29 januari 2009
De Voorzitter van de Tweede Kamer
der Staten-Generaal
Postbus 20018
2500 EA DEN HAAG
29 januari 2009
DLZ/KZ-2903730
Geachte voorzitter,
Hierbij zend ik u de antwoorden op de vragen van de Kamerleden Van
Gerven en Kant (beiden SP) over het geneesmiddel Crestor en het
Jupiteronderzoek gefinancierd door AstraZeneca
(2008Z09073/2080907530).
Hoogachtend,
de minister van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport,
dr. A. Klink
Vraag 1
Wat is uw reactie op de recente uitkomsten van het Jupiteronderzoek
dat het aantal hart- en vaataandoeningen tot de helft kan worden
verlaagd door cholesterolverlagende medicijnen (Crestor), en is het u
bekend dat het in dit onderzoek om een nieuwe doelgroep, namelijk
gezonde mensen, gaat met een normaal cholesterolgehalte en een
verhoogd CRP-gehalte (aanwijzing voor ontsteking) in het bloed? 1)
Antwoord 1
De Jupiter studie is in november 2008 op het congres van de American
Heart Association gepresenteerd. In dit onderzoek werden de effecten
van Crestor onderzocht in een groep patiënten zonder manifeste
cardiovasculaire ziekten in de voorgeschiedenis. De resultaten van het
onderzoek zijn gepubliceerd in het New England Journal of Medicine
(NEJM). Het is niet aan mij om de resultaten van dit onderzoek te
duiden.
Als de fabrikant met deze gegevens de geregistreerde indicatie wil
uitbreiden dan zal hij daarvoor een aanvraag moeten doen bij het
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Het CBG zal dan een
oordeel vellen over de balans werkzaamheid-veiligheid. Verder zou deze
studie onderwerp van gesprek in de beroepsgroep moeten zijn.
Vraag 2
Bent u het eens met het kritisch commentaar van Hans van der Linde dat
het in feite maar om een halvering van een gering risico in deze groep
gaat? 2)
Antwoord 2
In dit onderzoek verminderde de kans op het optreden van een ernstige
hartvaat gebeurtenis (zoals een hartinfarct, beroerte, een
ziekenhuisopname of overlijden ten gevolge van een hartvaataandoening)
bij de patiënten die met Crestor behandeld werden in vergelijking met
de patiënten die niet met Crestor behandeld werden. In dit onderzoek
kregen op 100 patiëntjaren 0,77 patiënten die met Crestor behandeld
werden een ernstige hartvaat gebeurtenis (100 patiëntjaren betekent
100 patiënten tijdens een jaar behandeling, of 50 patiënten tijdens
twee jaren behandeling enz.). Bij de niet met Crestor behandelde groep
kregen 1,36 patiënten op 100 patiënten een ernstige
hartvaatgebeurtenis. Het absolute risico in dit onderzoek verminderde
van 251 patiënten (niet met Crestor behandeld) tot 141 patiënten (wel
met Crestor behandeld). Beide onderzoeksgroepen bestonden uit 8.901
personen. Het gaat dus inderdaad om een halvering van het risico.
Vraag 3
Wat is uw reactie op de stelling dat AstraZeneca ruim 2 biljoen dollar
extra kan verdienen indien zij deze groep gezonde mensen aan het
medicijn Crestor (rosuvastatine) krijgt? 3)
Antwoord 3
Ik vermoed dat hier sprake is van een vertaalfout. In de Amerikaanse
tekst op www.gooznews.com CRP - The Next Chapter in Medical Waste? van
9 november 2008 staat "an additional $2 billion-plus in sales". Dit
lijkt mij 2 miljard dollar.
Ik vind dat het artikel op gooznews.com geen goede onderbouwing geeft
of deze 2 miljard extra omzet reëel is of niet. Ik kan de stelling wat
dit voor mogelijke extra omzet voor AstraZeneca betekent dan ook niet
onderschrijven of weerleggen op basis van de uitkomsten van de
Jupiterstudie.
Vraag 4
Klopt het dat de leider van het onderzoek, Paul Ridker, mede-eigenaar
is van het patent en dat hij bij een royalty van 1 procent al een
extra inkomen van 2 miljoen kan verwerven? Zo ja, is het mogelijk dat
persoonlijk gewin de wetenschappelijke blik beïnvloedt? 3)
Antwoord 4
Het Brigham and Women's hospital (BMW) is eigenaar van de octrooien op
de CRP-test. Dr. Paul Ridker is geaffilieerd aan het BMW en is als
co-onderzoeker betrokken bij deze octrooien. Uiteraard bestaat de
mogelijkheid dat persoonlijk gewin de wetenschappelijke blik
beïnvloedt. Het is dan zaak om maatregelen te treffen die een
dergelijk risico minimaliseren cq uitsluiten. In het geval van de
Jupiterstudie zijn, zo is mij gebleken, meerdere maatregelen genomen
om het risico uit te sluiten. De Jupiter studie werd begeleid door een
onafhankelijk steering comité, data- en veiligheidscomité, een
klinisch eindpunten comité (Duke University) en een onafhankelijke
academische studie statisticus.
De Jupiter studie werd financieel mogelijk gemaakt door AstraZeneca.
AstraZeneca speelde naar eigen zeggen geen rol in de analyse van de
data en had geen toegang tot de ongeblindeerde gegevens tot het moment
dat het artikel met de studieresultaten aangeboden werd aan het
onafhankelijke wetenschappelijke tijdschrift NEJM.
Vraag 5
Wat is uw reactie op de stellingen dat de onderzoeksgroep de best
mogelijke behandeling wordt onthouden, en dat de resultaten marginaal
zijn, namelijk dat tegen een halvering van een gering risico op
`cardiovasculaire events' een stijging van diabetes staat en dat het
totaal aantal `serious adverse events' vrijwel gelijk blijft? 3)
Antwoord 5
De studie is deels uitgevoerd binnen Nederlandse ziekenhuizen. In
Nederland is het studieprotocol beoordeeld door de medische ethische
toetsingscommissie van het Academisch Medisch Centrum (AMC) te
Amsterdam. Deze medische ethische toetsingscommissie heeft positief
geoordeeld over de studie opzet. Ik sluit mij bij het oordeel van deze
medische ethische toetsingscommissie aan.
De stelling of de resultaten van deze studie marginaal zijn laat ik
graag aan het CBG over, als de fabrikant een uitbreiding van zijn
geregistreerde indicatie aanvraagt. Daarnaast zal de beroepsgroep zich
een mening moeten vormen over deze studie.
Vraag 6
Klopt het dat in geen enkele interventiestudie is aangetoond dat de
gunstige werking van statines op verlaging van cholesterol berust,
maar dat remming van ontsteking door statines een betere verklaring
lijkt en dat dat ook in deze studie wordt aangetoond en dat het
bestaansrecht van Lipitor en Crestor -namelijk `the lower, the better'
-daarmee wordt ondermijnd?
Antwoord 6
Volgens het CBG zijn de voordelen van cholesterolverlagers in meerdere
onderzoeken aangetoond. Ook op grond van periodieke
veiligheidsinformatie is de balans werkzaamheid - veiligheid van
cholesterolverlagers (inclusief Lipitor en Crestor) onverminderd
positief. Sinds midden jaren 80 is bekend dat het cholesterolgehalte
één van de belangrijke risicofactoren is voor het ontwikkelen van
hartziekten van de kransslagader (coronaire hartziekten), waarbij de
kans op deze hartziekten toeneemt met het stijgen van het
cholesterolgehalte. Verlaging van de cholesterol verlaagt ook de kans
op coronaire hartziekten. Meta analyse van tot nu toe beschikbare
onderzoeken laat zien dat een grotere verlaging van het LDL
cholesterolgehalte ook de kans op coronaire hartziekten verder
verlaagt, al is onduidelijk hoe groot die verlaging moet zijn. Bij
behandeling met statines is de LDL streefwaarde in de Nederlandse
richtlijnen
Vraag 7
Bent u van plan, nu de veiligheid en effectiviteit van Crestor op
harde eindpunten niet is aangetoond en het middel diabetogeen blijkt
te zijn, de registratie te schorsen? Zo ja, welke stappen gaat u
ondernemen? Zo neen, waarom niet?
Antwoord 7
Crestor is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van
patiënten met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie
als aanvulling op een dieet, wanneer de respons op dieet en andere
niet farmacologische behandelingen (bijvoorbeeld lichaamsbeweging,
gewichtsvermindering) onvoldoende zijn. Crestor is ook geïndiceerd
voor de behandeling van patiënten met homozygote familiaire
hypercholesterolemie, als aanvulling op een dieet en andere lipiden
verlagende behandelingen of als zulke behandelingen niet zijn
aangewezen. De effectiviteit en veiligheid van Crestor zijn aangetoond
voor gebruik door deze patiënten. Crestor is niet geregistreerd voor
de patiëntengroep die onderzocht is in het Jupiteronderzoek.
Diabetes werd in de Jupiterstudie vaker gerapporteerd bij de groep
patiënten die Crestor kreeg, maar er werd in dit onderzoek geen
verschil in de nuchter gemeten bloedsuikerwaarden en HbA1c gezien
tussen de beide groepen. Publicaties over de relatie tussen statines
en hun eventuele effecten op bloedsuikerwaarden zijn niet eenduidig.
Er zijn onderzoeken die een positief effect, geen effect, of een
negatief effect van statines op de bloedsuikerhuishouding,
bloedsuikerwaarden of insulinegevoeligheid laten zien.
Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) ziet op dit
moment geen reden de handelsvergunning van Crestor te schorsen. De
balans werkzaamheid - veiligheid van Crestor wordt periodiek
geëvalueerd en is onverminderd positief. De onderliggende gegevens van
het Jupiteronderzoek zullen bij een eventuele aanvraag van de
fabrikant voor uitbreiding van zijn geregistreerde indicatie
beoordeeld worden door het CBG.
Vraag 8
Wanneer zijn de onderzoeken van de Inspectie naar 1) de invloed van
farmaceutische bedrijven op het voorschrijfgedrag van artsen bij de
nieuwe cholesterolverlagers en 2) invloed farmaceutische industrie op
de tweedelijn, afgerond en kunnen de resultaten hiervan naar de Kamer
worden gestuurd? 4)
Antwoord 8
De Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) heeft de onderzoeken naar
de marketing van cholesterolverlagers afgerond en heeft haar
rapportage aan de betreffende bedrijven toegestuurd. Eén van de
bedrijven heeft een bezwaarprocedure gestart en die procedure loopt
nog. Na afronding van de juridische procedures zal ik u informeren
over de uitkomsten van de IGZ onderzoeken.
Over de uitkomsten van het onderzoek naar de invloed van de tweede
lijn op het voorschrijfgedrag in de eerste lijn heb ik u op 11
februari 2008 geïnformeerd.
Vraag 9
Hoe gaat u voorkomen dat Nederlandse cardiologen overgaan tot
off-label voorschrijven van cholesterolverlagers voor mensen met een
verhoogd CRP-gehalte en normaal cholesterol, zeker nu dit ook wordt
aanbevolen door de Nederlandse hoogleraar Jukema? Welke banden heeft
deze hoogleraar met AstraZeneca?
Antwoord 9
De regels voor off label gebruik zijn helder. Het is de taak van de
artsen om hier goed mee om te gaan.
Daarnaast wordt deze indicatie niet vergoed. In mijn brief van 20 juni
2008 over het Pakketadvies Zorgverzekeringswet heb ik aangegeven dat
de vergoeding van cholesterolverlagers per 1 januari 2009 is
aangepast. Cholesterolverlagers komen voor vergoeding in aanmerking
mits voorgeschreven conform de richtlijn cardiovasculair
risicomanagement (CVRM). Volgens de huidige richtlijn komen mensen met
een verhoogd CRP-gehalte en een normaal cholesterol niet in aanmerking
voor een statine. Zorgverzekeraars moeten toezien op naleving van de
vergoedingsvoorwaarden.
Prof. J.W. Jukema heeft als onderzoeker verschillende studies verricht
voor AstraZeneca.
Vraag 10
Wat zijn de resultaten van de invitational conference van de
Koninklijke Nederlandse Maatschappij tot Bevordering der Geneeskunst
over verwevenheden tussen medische opinion leaders en de
farmaceutische industrie en komen hier gedragscodes of richtlijnen uit
voort? 5) Zo ja, wanneer kan de Kamer deze verwachten? Zo neen, waarom
niet?
Antwoord 10
Op 1 oktober 2008 heeft een invitational conference plaatsgevonden
georganiseerd door Nefarma, vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
Nederland, en de Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot
bevordering der Geneeskunst (KNMG) over de relatie tussen clinici en
financiers. Aan de invitational conference namen circa 20 personen
deel. Het onderwerp van de conferentie was de verwevenheid van
(top)klinische onderzoekers en subsidiegevers/sponsors, waarbij
verondersteld wordt dat deze verwevenheid negatieve kanten heeft, met
name ongewenste beïnvloeding van voorschrijfgedrag via topklinische
onderzoekers die tevens opinieleiders zijn in hun beroepsgroep. Als de
verwevenheid ook een substantieel financieel karakter heeft zonder dat
dit transparant en in verhouding is, kan hiermee het vertrouwen van
artsen en potentiële consumenten worden geschaad.
De deelnemers van de conferentie zien drie wegen voor verbetering:
1. het bevorderen van transparantie;
2. richtlijnontwikkeling
3. het bevorderen van kennis onder artsen/onderzoekers op het gebied
van beïnvloeding.
KNMG en Nefarma geven aan dit initiatief vervolg door in een grotere
conferentie begin 2009 meer gericht aan de hand van de aanbevelingen
de thema's verder te verdiepen en tot een aantal breed gedragen
maatregelen te komen om de transparantie te bevorderen en oneigenlijke
verwevenheid en beïnvloeding te beteugelen.
Vraag 11
Heeft u al overleg gevoerd met de KNMG en de Stichting Code
Geneesmiddelenreclame (CGR) over ghostwriting en komt hier aanvullende
normstelling voor? 5)
Antwoord 11
Het lijkt mij ongewenst om te komen met aanvullende normstelling voor
ghostwriting. Liever neem ik stelling tegen ghostwriting. Het is in de
wetenschap beslist ongewenst dat publicaties aan personen worden
toegekend die het onderzoek niet hebben verricht noch de publicatie
hebben geschreven. Een dergelijke handelwijze tast de
wetenschappelijke integriteit aan. Ik verwacht van de redactie van
vooraanstaande peer reviewed tijdschriften dat zij niet meewerken aan
dergelijke publicaties. Ik teken hierbij aan dat dit een mondiale
aanpak vergt.
1) De Telegraaf, 10 november 2008
2) De Telegraaf, 18 november 2008
3) www.gooznews.com. CRP - The Next Chapter in Medical Waste? 9
november 2008
4) Aanhangsel Handelingen nrs. 1520 en 1855, vergaderjaar 2005-2006
5) Aanhangsel Handelingen nr. 2908, vergaderjaar 2007-2008
Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport