Universiteit Leiden

MicroRNA: klein, maar o zo belangrijk

De ontdekking van het belang van microRNA's in 2001 heeft de wereld van de moleculaire biologie op zijn kop gezet. De kleine stukjes RNA trokken ook de aandacht van universitair hoofddocent Erno Vreugdenhil. Vreugdenhil: 'Binnen vijf tot tien jaar komen de eerste microRNA-gerichte medicijnen op de markt.'

Afbeelding: De glucocorticoid receptor (rood) en microRNA-124 (groen) zijn aanwezig in dezelfde zenuwcellen van de hippocampus, een hersengebied dat betrokken is bij leren en geheugenvorming. Een interessante drugtarget
Jarenlang werd er gedacht dat RNA niet meer was dan een boodschapper: een kopie van het DNA, die er voor zorgt dat DNA vertaald kon worden in eiwitten. 'Nu blijkt dat een groot deel van het RNA helemaal niet codeert voor een eiwit', vertelt Vreugdenhil. 'MicroRNA's zijn hele kleine stukjes RNA, die een behoorlijke macht hebben in de cel. Ze kunnen binden aan RNA dat voor een eiwit codeert, om er vervolgens voor te zorgen dat dit eiwit minder tot expressie wordt gebracht. MicroRNA's zijn betrokken bij verschillende ziekteprocessen. Zo speelt microRNA een belangrijke rol in verschillende soorten kanker. Borstkanker wordt vaak veroorzaakt door een foutje in de aanmaak van het microRNA. Deze regulerende rol maakt microRNA erg interessant als drugtarget.' Stress en hersenen
Vreugdenhil kijkt zelf naar het effect van stress op de hersenen. 'Bij stress komen stresshormonen vrij, de zogenaamde glucocorticoiden. Deze hormonen hebben effect op cellen waarin glucocorticoid-receptoren aanwezig zijn. Dit zijn veel verschillende soorten cellen, waaronder ook hersencellen. Medicijnen als prednison en dexamethason werken via deze receptor. De effectiviteit van de medicijnen hangt af van de hoeveelheid receptor op een cel, en specifieke microRNA's blijken in verschillende soorten cellen de expressie van deze receptor te reguleren.' Klinisch interessant
Drs. Erno Vreugdenhil: 'Omdat onderzoekers nergens ter wereld mricoRNA functioneel konden duiden, werd gedacht dat deze kleine stukjes RNA niet meer waren dan afbraakproducten.' Vreugdenhil heeft gevonden dat er een microRNA bestaat dat specifiek is voor de hersenen, en dat dit microRNA de hoeveelheid glucocorticoid-receptor reguleert. Dit heeft hem in januari 2009 een publicatie opgeleverd in het tijschrift Endocrinology. Klinisch gezien is de ontdekking erg interessant. 'Chronisch gebruik van medicijnen zoals prednison kan soms leiden tot bijwerkingen zoals depressie. Chronische stress, waarbij continu stresshormonen worden aangemaakt, is ook een belangrijke factor bij het ontstaan van depressie. Het bestaan van microRNA's die specifiek zijn voor hersencellen biedt dus de mogelijkheid de glucocorticoid-receptor in de hersenen specifiek te reguleren. In andere cellen, zoals die van het afweersysteem, wordt de receptor dan ongemoeid gelaten. Op het moment dat je de invloed van stress op de hersenen kunt reguleren door een specifieke microRNA-therapie te ontwikkelen, heb je iets heel effectiefs in handen.' Over het hoofd gezien
Als microRNA zo'n belangrijke rol speelt in het menselijk lichaam, hoe kan het dan pas in 2001 zijn ontdekt? Vreugdenhil verklaart: 'Vanaf het moment dat onderzoekers met RNA aan de slag gingen, bleek dat er heel veel kleine stukjes RNA waren. Omdat onderzoekers nergens ter wereld dit functioneel konden duiden, werd gedacht dat deze kleine stukjes RNA niet meer waren dan afbraakproducten. Ze werden simpelweg in de prullenbak gegooid. Pas toen in 2001 bleek dat mensen veel minder genen hadden dan verwacht, ging men zoeken naar verschillende vormen van eiwitregulatie. En toen werd microRNA ontdekt. Feitelijk hebben we microRNA dus al dertig jaar onder onze neus gehad, maar het werd als afvalproduct weggezet. We hebben het gewoon over het hoofd gezien.'

De biologie voorop
Via zijn onderzoek naar stress en de glucocorticoid-receptor kwam Vreugdenhil al snel in aanraking met microRNA. Na de ontdekking van de stukjes RNA was hij dan ook één van de eersten in Nederland die er onderzoek mee is gaan doen. In januari heeft hij een gratificatie gekregen van het Leiden Amsterdam Center for Drug Research, met name omdat hij continu vernieuwend onderzoek introduceert. Maar voor de roem doet hij het niet: 'Ik vind het wel leuk, maar het gaat mij toch eigenlijk altijd om de biologie. Ik wil nieuwe technieken introduceren om nieuwe dingen te leren.' Inhaalslag
Sinds de functie van microRNA is ontdekt, heeft de biologie een inhaalslag gemaakt. 'De ontwikkelingen gaan razendsnel. Er zijn al klinische trials bezig met moleculen die de activiteit van microRNA kunnen beïnvloeden. Zelf ben ik ook bezig met het opzetten van een programma waarin microRNA als een drugtarget wordt gezien. Bij verschillende soorten ziekten spelen foutjes in de aanmaak van het microRNA een belangrijke rol, en die foutjes moeten rechtgezet kunnen worden. Het zal niet lang meer duren voordat er op microRNA gerichte medicijnen op de markt zijn.'

(20 januari 2009/Leonie Hussaarts)