UMC Utrecht
Structuur ontrafeld van activatie-eiwit
Onderzoekers van het UMC Utrecht hebben het activatie mechanisme
opgehelderd van een eiwit betrokken bij signaal overdracht in cellen.
Het eiwit behoort tot een grote familie van eiwitten die bepaalde
moleculaire schakelaars in een cel kan aanzetten. Voor de eerst keer
is nu de volledige structuur van zo'n eiwit in de inactieve èn in de
actieve vorm opgelost. De vinding geeft inzicht in het
werkingsmechanisme van deze eiwitten op atomair niveau en geeft
aanknopingspunten voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. De
resultaten worden deze week online gepubliceerd in het
wetenschappelijke tijdschrift Nature.
Door het menselijke lichaam circuleren diverse hormonen en andere
stoffen die nodig zijn voor de juiste werking van onze lichaamscellen.
De signalen van deze stoffen worden door cellen eerst opgevangen en
vervolgens doorgegeven. cAMP is een chemische boodschapper die
dergelijke signalen in de cel doorgeeft aan speciale eiwitten. Een
aantal jaren geleden hebben Utrechtse onderzoekers onder leiding van
Prof. Hans Bos een eiwit ontdekt, Epac, dat door cAMP actief gemaakt
wordt. Dit eiwit is betrokken bij een groot aantal verschillende
biologische processen, waaronder insuline secretie, integriteit van de
vaatwand en de biologische klok.
Epac behoort tot een grote familie van de zogenoemde guanine
nucleotide exchange factoren die moleculaire schakelaars in de cel
kunnen aan en uitzetten, waarmee een cel op zijn directe omgeving kan
reageren. Dr. Holger Rehmann in het Utrechtse team heeft eerder de
kristalstructuur van het inactieve Epac eiwit opgehelderd en nu recent
ook de structuur van het actieve eiwit. Daarbij is gebruik gemaakt van
Röntgen diffractie en in samenwerking met een Spaanse groep,
elektronen microscopie. Deze nieuwe structuur laat zien dat Epac door
binding van cAMP openvouwt, waardoor de bindingplaats vrijkomt voor
het moleculaire schakelaar Rap, die vervolgens wordt aangezet.
Daardoor gaat de cel bepaalde taken uit voeren.
Deze resultaten laten zien hoe elegant deze eiwitten gereguleerd
worden. Daarnaast biedt de vergelijking van de inactieve en de actieve
structuur van Epac inzichten voor het ontwikkelen van stoffen die Epac
selectief kunnen activeren. Deze stoffen kunnen mogelijk gebruikt
worden als medicijn dat de afgifte van insuline kan stimuleren in
patiënten met diabetes of de vaatwand kunnen beschermen tegen lekkage.
Stoffen die selectief Epac activeren zijn al in ontwikkeling en worden
inmiddels op hun werking getest in diermodellen.
Hans Bos en Holger Rehmann werken in de Divisie Biomedische Genetica
van het UMC Utrecht. Het onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door de
Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek.
Voor nadere informatie:
UMC Utrecht, In- en Externe Communicatie
Linda Minnen en Ilse van Wijk, tel. 088 7557483 (buiten kantoortijden
via 088 7555555)
press@umcutrecht.nl
maandag 28 juli 2008