Honger naar antibiotica
Veel antibiotica worden geproduceerd door het bacteriegeslacht
Streptomyces. Een team van biochemici heeft ontdekt dat
streptomyceten kunnen worden gestimuleerd tot het maken van
meer soorten antibiotica. Belangrijk, want steeds meer
gevaarlijke ziekteverwekkers ontwikkelen resistentie tegen de
bekende antibiotica.
Dr. Gilles van Wezel: `Op het moment dat Balkenendes voet er
bijna af moet, is men wel gealarmeerd.'
Highlight
Het team bestaat uit onderzoekers van de universiteiten van
Luik (dr. Sébastien Rigali), Erlangen (dr. Fritz Titgemeyer) en
Leiden (dr. Gilles van Wezel). Het onderzoek werd voornamelijk
door Rigali als postdoc verricht in het laboratorium van Van
Wezel van het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek (LIC). In
de coverstory van het julinummer van EMBO reports van de
European Molecular Biology Organization berichten ze over hun
onderzoek. Het artikel wordt als Research Highlight
gesignaleerd in Nature Reviews Microbiology van augustus.
Bosgeur
Streptomyceten zijn bacteriën, maar ze lijken in hun leefwijze
meer op draadvormende schimmels. Ze vormen in de grond een
dradennetwerk, een zogenoemd mycelium. Ze zijn verantwoordelijk
voor de typische muffige bosgeur. Als de voedingsstoffen in de
bodem opraken vormen ze een luchtmycelium - bij zwammen de
paddenstoel - om de sporen te vormen waarmee ze zich
verspreiden.
Voedingsstof
Het team heeft Streptomyces coelicolor - modelsysteem voor de
studie van bacteriële ontwikkeling en antibioticumproductie en
sinds de jaren zestig intensief bestudeerd door medeauteur Sir
David Hopwood - als onderzoeksobject gekozen. De voedingsstof
waarop deze stam groeit, bestaat uit twee hoofdbestanddelen:
chitine - een natuurlijke polymeer waaruit onder andere ook het
uitwendige skelet van insecten bestaat - en N-acetylglucosamine
- een koolhydraat waarvan ook de bacteriële celwand gemaakt is.
Als de voedselvoorraad opraakt, wil de streptomyceet de lucht
in om zich voort te planten. Daarvoor heeft hij echter wel veel
voedingsstoffen nodig. Omdat hij die niet meer uit de bodem kan
halen, breekt hij zijn ondergrondse mycelium af en consumeert
zijn eigen celwanden.
Antibiotica
In de bodem bevinden zich nog miljoenen andere bacteriën die
ook gebrek aan voedingstoffen hebben. Als de streptomyceet
zichzelf afbreekt om voedingsstoffen te maken, trekt hij
daarmee andere bacteriën aan. Omdat streptomyceten langzaam
groeien, lopen ze het risico overrompeld te worden. Om de
bacterieaanvallen af te slaan, produceren streptomyceten en
schimmels antibiotica. En van die eigenschap maken wij mensen
dankbaar gebruik om bacteriële infecties te genezen.
Afbeelding - Volledig ontwikkelde kolonie van Streptomyces
coelicolor met productie van het blauwe antibioticum
actinorhodine.
Cerberus
`We hadden al ontdekt dat in de streptomyceet een eiwit, DasR
genaamd, voorkomt', vertelt Van Wezel. `DasR is een
regulatie-eiwit dat heel veel genen aan en uit zet en daarmee
de ontwikkeling van de streptomyceet controleert. En we wisten
ook al dat DasR betrokken is bij het herkennen van
voedingsstoffen.' Zolang er voldoende voedingsstof - vooral
chitine - voorhanden is, zorgt het eiwit ervoor dat er geen
luchtmycelium, geen sporen en geen antibiotica worden gevormd.
Van Wezel: `Als de streptomyceet chitine uit de omgeving haalt
is er sprake van rijkdom, maar als hij zijn eigen celwanden
gaat opeten, is er natuurlijk sprake van armoede en moet er
iets gebeuren.' Hij vergelijkt het met de rol van Cerberus, de
waakhond van Hades, de bewaker van het dodenrijk uit de Griekse
mythologie. `Zoals Cerberus voorkomt dat de gestorven zielen de
Styx oversteken en teruggaan naar de wereld van de levenden,
houdt DasR de genen in bedwang die ervoor zorgen dat er sporen
gevormd worden. En, heel belangrijk, het houdt ook de productie
van veel antibiotica tegen.'
Bot
De onderzoekers ontdekten dat N-acetylglucosamine een cruciale
rol speelt in de gehele cyclus. `Rigali toonde aan dat als je
N-acetylglucosamine toevoegt aan de voedingsstof, de
streptomyceet opeens heel veel antibiotica gaat produceren',
zegt Van Wezel. `En ook antibiotica die we normaal niet zien.
Behalve de drie, vier clusters die al bekend waren, liggen er
nog zo'n twintig verborgen op het genoom. Sommige clusters
worden alleen door DasR gecontroleerd, terwijl andere slechts
voor een klein deel door dit eiwit worden beïnvloed. Dat zijn
de clusters die altijd zichtbaar zijn. Vermoedelijk omdat onder
natuurlijke omstandigheden niet de concentraties gehaald worden
om alle DasR volledig uit te schakelen, blijft het
onderdrukkingssysteem aan staan. Als je heel veel
N-acetylglucosamine toevoegt gaat alle DasR uit en de clusters
dus aan.' Om de vergelijking met Cerberus door te trekken:
N-acetylglucosamine is in feite het bot dat DasR toegeworpen
krijgt om het koest te houden, zodat de streptomyceet over kan
gaan van de onderwereld naar de bovenwereld.
(22 juli 2008/SH)
22/7/2008
* Nieuws & Agenda
Direct naar:
* Universiteit Leiden in het nieuws
* P&O nieuws
Universiteit Leiden
Universiteit Leiden