Moleculen maken tegen diabetes type 2
Hermen Overkleeft, organisch chemicus, zat helemaal niet in het diabetesonderzoek, maar werkte aan medicijnen tegen een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte. Tot zijn verrassing lijkt een van zijn enzymremmers ook invloed te hebben op de insulinegevoeligheid bij volksziekte diabetes type 2. Met een TOP-subsidie van NWO gaat hij nu uitzoeken hoe dat komt, en werken aan een medicijn tegen deze ziekte.
Prof.dr. Hermen Overkleeft: 'We gaan bibliotheken van tientallen tot honderden enzymremmers maken, in de hoop dat de juiste ertussen zit.'
Niet gepland
Het is een schoolvoorbeeld van onderzoek dat onmogelijk gepland had kunnen worden. 'Als Top-Instituut Pharma (een groot landelijk onderzoeksinstituut, red.) 15 jaar geleden al had bestaan, en ons had voorgesteld om in het programma voor diabetesonder-zoek mee te gaan draaien, dan hadden we dat nooit gedaan,' zegt Overkleeft, Leids hoogleraar bio-organische synthese. Samen met collega prof.dr. Gijs van de Marel en de groep van biochemicus professor Hans Aerts van het AMC een van de negen TOP-subsidies voor chemisch onderzoek van NWO. Grote subsidies die je de mogelijkheid geven 'je neus achterna te lopen', aldus Overkleeft.
Tweesnijdend
'We zijn op zoek naar een tweesnijdend zwaard', verklaart hij: een middel dat de overtollige glucose uit het bloed afvoert naar de spieren, maar dat tegelijk enigszins de aanmaak afremt van het enzym dat zorgt voor de ongevoeligheid voor insuline.' 'We zitten dichter bij een medicijn dan ooit. En daar zeg ik dan meteen maar bij: die kans is nog steeds maar een paar procent.'
Dikke muizen
Het begon jaren geleden met een oplettende labmedewerker in het AMC, die zag dat te dikke muizen met type 2 diabetes opeens afvielen en minder gingen drinken, nadat ze een enzymremmer toegediend kregen die de basis van een medicijn moest worden tegen de ziekte van Gaucher, een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte. Nu heeft het Leids-Amsterdamse team ruim 7 ton gekregen om nieuwe chemische verbindingen te ontwerpen en te testen, die ook de basis kunnen vormen voor een nieuw geneesmiddel tegen diabetes mellitus type 2.
Vetstaart
Het draait allemaal om het stofje glycosyl ceramide, een soort vetstaart met een kop van glucose. Een overschot van dat stofje is de grote boosdoener bij de ziekte van Gaucher, die Overkleeft en Aerts al meer dan 15 jaar bestuderen en bestrijden. Bij mensen met de ziekte van Gaucher, een recessief erfelijke ziekte, wordt glycosyl ceramide niet afgebroken in de cel wanneer het niet meer nodig is. Hierdoor stapelt het zich op in de cellen, vooral in lever en milt. De gevolgen zijn vergroting van die organen, bloedarmoede, bloedingen, botaantasting, en soms ook neurologische aandoeningen.
Stapelingsziekte
Gaucher is een zogenoemde lysosomale stapelingsziekte. De afbraak van glycosyl ceramide en vele andere afbraakproducten vindt namelijk plaats in het lysosoom, een mini-orgaantje in de cel. De ziekte komt weinig voor; zo'n 150-200 mensen in Nederland lijden eraan.
Enzymremmers
Dat glycosyl ceramide niet wordt afgebroken, komt doordat een afbraakenzym door een genetisch defect is uitgeschakeld. De ziekte van Gaucher wordt op twee manieren aangepakt. Eén manier is om met een infuus een iets veranderd afbraakenzym in te brengen, dat zijn werk wel kan doen. De tweede, recentere, therapie herstelt de balans aan de andere kant, door te zorgen dat er minder glycosyl ceramide wordt aangemaakt. Het remt het enzym dat voor die aanmaak zorgt.
Minder diabeet
Overkleeft: 'Voor dat aanmaakenzym had ik een remmer ontworpen. Hans Aerts testte die op proefdieren, en gaf hem ook aan muizen met obesitas die type 2 diabetes ontwikkelden. Toen ontdekte een van de labmedewerkers dat die muizen afvielen, en minder gingen drinken. Ze gingen zich dus minder als diabeet gedragen. Doordat het enzym werd stilgelegd, bleek de insulinegevoeligheid omhoog te gaan.'
Signaal werkt niet
De onderzoekers weten sinds kort hoe het komt dat in veel te dikke mensen de concentratie glycosyl ceramide sterk is verhoogd: door vet eten. Ook ontdekten ze dat er moleculaire interactie is tussen glycosyl ceramide en de insulinereceptor: glycosyl ceramide zorgt ervoor dat het signaal 'ik heb veel glucose in mijn bloed, en dat moet ik omzetten in zetmeel' niet werkt.
De Leidse onderzoeksgroep Bio-organische synthese, geleid door prof.dr. Hermen Overkleeft (l.) en prof.dr. Gijs van der Marel (r.), staat erom bekend dat hij van alle organische chemie groepen in Nederland het dichtst op de medische toepassing zit. Overkleeft werkt bijvoorbeeld samen met LUMC-immunoloog prof.dr. Melief aan een genezend vaccin tegen baarmoederhals-kanker. Ook werkte hij mee aan een nieuwe klasse antibiotica tegen TBC en salmonella, samen met prof. dr. Tom Ottenhoff, immunoloog in het LUMC, en bioloog prof. dr. Jacques Neefjes (NKI en LUMC).
Geen structuur
Maar hoe dat aanmaakenzym van glycosyl ceramide aanmaakt er zelf uitziet, weten ze nog niet. Overkleeft: 'We hebben twee remmers van dat enzym ontdekt die heel goed werken tegen de ziekte van Gaucher. Beide remmers beïnvloeden ook de insulinegevoeligheid, terwijl één van de twee daarnaast ook nog de opname van glucose uit de spijsvertering gedeeltelijk blokkeert. Maar waarom die verbindingen zo goed aangrijpen op het aanmaakenzym van glycosyl-ceramide, dat weten we niet. Ook weten we niet waarom de ene remmer wel aangrijpt op de insuline gevoeligheid, en de andere niet. Dat enzym is duidelijk klinisch relevant, het is een belangrijke drug target, maar we kennen de structuur ervan niet.'
Nieuwe verbindingen
De enige manier om achter die structuur te komen, is via 'ouderwetse' scheikunde: het maken van nieuwe verbindingen. Enzymremmers die hopelijk informatie over de structuur van het enzym geven door dat enzym te schakelen. Röntgenkristallografie, vaak ingezet om de structuur van eiwitten op te lossen, is hier geen optie, denkt Overkleeft. 'Een kristalstructuur is er niet, en zal er ook niet komen, want dan was hij er al geweest, gezien de interesse van de farmaceutische industrie. Het eiwit is er gewoon niet stabiel genoeg voor.'
Bibliotheken
In het lab van Overkleeft gebeurt het maken van nieuwe verbindingen op twee manieren. Ten eerste via de rationele weg van 'hoe zou die verbinding kunnen werken', en 'wat zou er gebeuren als ik hier bijvoorbeeld een alcoholgroep weghaal'. Maar ook via de weg van 'je laten leiden door de chemie die je kunt doen': heel veel reacties naast elkaar laten lopen, en zo bibliotheken van tientallen tot honderden remmers maken, in de hoop dat de juiste ertussen zit. 'Soms kun je het voorspellen, maar soms ook helemaal niet.'
Stapelingsziektes
Het vinden van een therapie voor type 2 diabetes is niet het enige doel van het glycosyl ceramide onderzoek. Naast een antidiabetesmedicijn willen ze nog betere en selectievere remmers ontdekken van het enzym dat glycosyl ceramide afbreekt. Zodat er nog betere therapieën kunnen komen voor de ziekte van Gaucher, en analoog daaraan misschien ook wel voor andere, vooralsnog ongeneeslijke lysosomale stapelingsziekten.
Mannenpil
Al 15 jaar geleden ontdekten de onderzoekers dat er in de cel nog een tweede enzym moest zijn dat glycosyl ceramide afbreekt, dat ook een rol speelt bij de ziekte van Gaucher. Maar pas heel recent hebben ze het geïdentificeerd, en zijn ze erachter gekomen waar het enzym zich bevindt: niet in het lysosoom, maar elders in de cel. Ze hebben het een naam gegeven, maar, zoals Overkleeft zegt: 'verder weten we er niets van'. De fysiologische rol ervan is nog een raadsel. Het enige curieuze feit dat ze ontdekt hebben is dat platleggen van het enzym leidt tot onvruchtbaarheid bij mannetjesmuizen, en dat dit effect omkeerbaar is. Wie weet voert het onderzoek naar de ziekte van Gaucher en type 2 diabetes, ooit nog eens naar een mannenpil.
(24 juni 2008/HP)
Universiteit Leiden