LUMC Universiteit Leiden
Promoties Geneeskunde
Donderdag 19 juni 2008
16.15 uur mw. E.S.A. van den Akker
Titel: Fetalthrombocytopenia: preventive strategies
Promotor(en)
Prof. Dr. H.H.H. Kanhai
Samenvatting:
Bij een pasgeborene is een hersenbloeding een ernstige aandoening met een handicap of zelfs sterfte als mogelijk gevolg. Hersenbloedingen bij pasgeborenen kunnen verschillende oorzaken hebben. Naast stollingsafwijkingen, hypoxisch-ischemische schade en schade ten gevolge van de bevalling, is trombocytopenie de meest voorkomende oorzaak. Daarnaast is trombocytopenie geassocieerd met de meest ernstige vormen van hersenbloedingen.
Neonatale trombocytopenie is gedefinieerd als een trombocytengetal lager dan 150 x 109/L. De incidentie van trombocytopenie onder alle neonaten is 1-4%. Dit wordt vaak niet onderkend, aangezien een (milde) trombocytopenie in veel gevallen symptoom¬loos verloopt. Symptomen die kunnen optreden zijn petechiën, hematomen, darmbloedingen en hersenbloedingen. Vooral neonaten met een ernstige trombocytopenie (
Neonatale trombocytopenie
Neonatale trombocytopenie wordt veroorzaakt door afwijkingen die geassocieerd zijn met een verhoogde afbraak van trombocyten (inclusief verhoogde consumptie) of door een verlaagde aanmaak van trombocyten.
Foetale en neonatale alloimmuun trombocytopenie (FNAIT) is de meest voorkomende oorzaak van trombocytopenie in verder gezonde à terme neonaten.
Meestal wordt FNAIT pas postpartum vastgesteld. Het is bij neonatale trombo¬cyto¬penie van groot belang de oorzaak op korte termijn vast te stellen, ten einde zo snel mogelijk met adequate therapie te kunnen starten. De diagnose FNAIT is in verband met het herhalingsrisico ook belangrijk om het beleid bij een eventuele volgende zwangerschap vast te stellen.
Doel van de studies
Het doel van de studies die in dit proefschrift worden beschreven, was het verbeteren van de uitkomsten van zwangerschappen die gecompliceerd zijn door foetale trombocytopenie.
In Hoofdstuk 2 wordt een literatuuroverzicht gegeven over FNAIT.
Tijdens de zwangerschap kan de aanstaande moeder antistoffen aanmaken tegen een of meer paternale trombocytenkenmerken (Human Platelet Antigens (HPA)) als zij zelf negatief is voor deze kenmerken. Deze antigenen bevinden zich op de glycoproteïnen in de celmembraan van de trombocyten. De alloimmuunreactie is vergelijkbaar met immunisatie tegen het meer bekende Rhesus D antigeen op rode bloedcellen. De door het immuunsysteem gevormde IgG-antistoffen in de moederlijke circulatie passeren de placenta, en kunnen afbraak van de foetale trombocyten veroorzaken. In tegenstelling tot Rhesus D immunisatie treedt FNAIT in 50% van de gevallen op in de eerste graviditeit.
FNAIT is de meest voorkomende oorzaak van ernstige trombocytopenie bij de à terme neonaat. Dit kan symptoomloos verlopen, maar kan ook met petechiën, hematomen en intracraniële bloedingen (ICH) gepaard gaan. In het ernstigste geval treedt intra-uteriene sterfte op. De incidentie wordt geschat op 1 op 1000 tot 2000 geboorten. Omdat geen standaardonderzoek naar HPA-antistoffen in de zwangerschap wordt verricht, wordt de aandoening vaak pas ontdekt als bij een neonaat alloimmuun trombocytopenie wordt vastgesteld. Het komt ook voor dat onderzoek naar HPA- type en HPA-antistoffen wordt ingezet nadat een zus van de zwangere een kind heeft gekregen met FNAIT. In de Kaukasische populatie is HPA1a het immunodominante antigeen dat verantwoordelijk is voor 85% van alle FNAIT-gevallen.
In een volgende zwangerschap is de kans op herhaling 85%, waarbij de symptomen vaak in ernst toenemen. Als geen behandeling wordt gegeven, wordt de incidentie van ICH bij FNAIT geschat op 7%, als het vorige kind geen ICH had. Als een vorig kind wel een ICH had is de herhalingskans zonder behandeling 79% (betrouwbaarheidsinterval: 61-97%). De afgelopen 15 jaar heeft een geleidelijke verandering plaatsgevonden in de behandeling van FNAIT in de volgende zwangerschap. Van een aanvankelijk invasief behandelprotocol is, via een tussenperiode met een minder invasief behandelprotocol, de behandeling momenteel in Nederland volledig niet-invasief. Preventieve niet-invasieve behandeling met wekelijks immunoglobulines (IVIG) heeft in het merendeel van de casus de voorkeur boven invasieve diagnostische navelstrengpuncties met therapeutische trombocytentransfusies. De kans op het optreden van een ICH moet worden afgewogen tegen de kans op het optreden van een complicatie die wordt veroorzaakt door de diagnostiek of de behandeling zelf. Internationaal echter bestaat nog steeds een verschil van mening omtrent de juiste behandeling.
In Hoofdstuk 3 wordt nader ingegaan op de uitkomst van door FNAIT gecompliceerde zwangerschappen in relatie tot de invasiviteit van het behandelprotocol. Prospectief verzamelde patiëntengegevens uit het LUMC werden geanalyseerd. De populatie bestond uit 98 zwangerschappen van 85 vrouwen met FNAIT die een eerder kind hadden met een trombocytopenie èn een ICH (n=16) of een eerder kind hadden met een trombocytopenie zonder ICH (n=82). Het behandelprotocol veranderde tijdens de studieperiode van seriële navelstreng¬puncties met intra-uteriene trombocytentransfusies (n=13) via een combinatie van deze navelstrengpuncties en intraveneuze immunoglobulines (IVIG) (n=33) tot volledig niet-invasieve behandeling met uitsluitend IVIG (n=52 zwangerschappen en 53 neonaten).
Zevenennegentig van de 98 zwangerschappen eindigden in een levend geboren kind; geen van de neonaten had een ICH. In de eerste twee groepen vonden drie spoedkeizersnedes plaats ten gevolge van een gecompliceerde navelstrengpunctie, resulterend in twee gezonde baby's en één neonatale sterfte. Geconcludeerd wordt dat niet-invasieve behandeling van FNAIT-zwangerschappen veilig en effectief lijkt te zijn.
50 x 109/L ondanks meerdere weken IVIG. Toch traden in deze groep geen neonatale bloedingsproblemen op. Alleen de neonaten die geen intra-uteriene trombocytentransfusie ondergingen, hadden een eenmalige trombocytentransfusie postpartum nodig.
Na het afwegen van de risico's die kunnen optreden ten gevolge van de navelstrengpuncties en de intra-uteriene bloedtransfusies, ontwikkelden we een protocol om ook in deze hoog-risico groep patiënten minder invasief te kunnen behandelen.
50 x109/L zijn, verkregen bij een navelstrengpunctie met of zonder intra-uteriene transfusie. In Hoofdstuk 5 rapporteren we over onze ervaringen met betrekking tot de veiligheid van een vaginale bevalling in FNAIT-zwangerschappen bij vrouwen met een eerder kind met een trombocytopenie, maar zonder hersenbloeding. Van de bestudeerde 32 neonaten ontwikkelde geen enkele neonaat een hersenbloeding, terwijl in vier gevallen de trombocyten
In samenwerking met onze collega's van het Karolinska Instituut in Zweden en van de Universiteit van Noord Noorwegen is de NOICH-studie (No IntraCranial Haemorrhage) opgestart. In Hoofdstuk 6 worden de resultaten van de NOICH studie beschreven. In deze prospectieve, gerandomiseerde, multicentrische studie werd de hypothese getoetst dat IVIG in een lage dosis van 0,5 gram per week per kilogram maternaal lichaamsgewicht minstens even effectief is als de standaarddosis van 1,0 gram/kg/week. Als uitkomstmaten werd het voorkomen van een hersenbloeding en een ernstige trombocytopenie genomen. De gecalculeerde sample size was twee armen van elk 106 patiënten. Na bijna drie jaar van rekruteren waren pas 23 zwangerschappen gerandomiseerd. Hierop werd door de stuurgroep besloten de studie voortijdig af te breken. Geconcludeerd werd dat het nog steeds onzeker is of de lage dosis IVIG equivalent is aan de standaarddosis. Toch kan de trial als een succesvolle pilot worden gezien, omdat de uitvoer¬baar¬heid en acceptatie van een eventuele vervolgstudie zowel voor patiënten als voor behandelend artsen kon worden aangetoond.
In Hoofdstuk 7 hebben we het klinische belang van trombocytopenie bij Rhesus D geïmmuniseerde zwangerschappen geëvalueerd. We vonden dat ernstige trombocytopenie vaak voorkomt bij hydropische, anemische foetussen, veroorzaakt door Rhesus D immunisatie. In deze groep vonden we een hoge mortaliteit. Maar ook in niet-hydropische anemische foetussen bleek een ernstige trombocytopenie gerelateerd te zijn aan een slechte prognose. Mogelijk zou deze slechte prognose verbeterd kunnen worden met intra-uteriene trombocytentransfusies. Echter, intra-uteriene trombocytentransfusies kunnen ook geassocieerd zijn met extra complicaties ten gevolge van het extra volume dat in deze reeds hydropische foetussen wordt gegeven. Daarnaast is het onzeker of een trombocytentransfusie een eventuele bloeding zal voorkomen.
In Hoofdstuk 8 wordt vastgesteld dat, in tegenstelling tot de hydropische foetussen ten gevolge van Rhesus D immunisatie, foetussen met ernstige anemie ten gevolge van Kell immunisatie geen risico lopen op ernstige trombocytopenie. Zelfs ernstige hydrops, gecombineerd met ernstige anemie, was niet geassocieerd met ernstige trombocytopenie. Aangezien de oorzaak van de trombocytopenie in de Rhesus D gevallen nog niet bekend is, is het zoeken naar de reden waarom deze trombocytopenie in de Kell gevallen niet optreedt, moeilijk. Prospectief onderzoek zal mogelijk antwoorden gaan geven.
Tenslotte wordt in Hoofdstuk 9 het optreden van trombocytopenie in combinatie met Parvovirus B19 infectie in de zwangerschap besproken. Hoewel trombocytopenie frequent wordt vastgesteld in hydropisch-anemische foetussen met een Parvovirus B19 infectie, werden in onze serie geen foetale bloedingcomplicaties gevonden. Zoals bij hydropische foetussen veroorzaakt door Rhesus D immunisatie, moet het risico van een intra-uteriene trombocytentransfusie met extra volumebelasting voor de reeds overvulde hydropische foetus worden afgewogen tegen de blijkbaar lage incidentie van het optreden van foetale bloedingcomplicaties.
In de algemene discussie in Hoofdstuk 10 worden suggesties gedaan voor toekomstig onderzoek. Hierbij wordt het belang van internationale samenwerking in multicentrische studies onderstreept.
Klinische vragen met betrekking tot FNAIT die nog openstaan, zijn de volgende:
Is routinematig screenen van alle zwangeren zinvol, kosteneffectief en haalbaar? Welk behandeltraject kan de positief gescreende groep worden aangeboden?
Kunnen we een betere selectie maken van die zwangeren met HPA-antistoffen die echt een hoog risico op foetale hersenbloedingen hebben?
Is veilige behandeling inderdaad mogelijk zonder navelstrengpuncties?
Is IVIG de beste behandeling? En wat is dan de optimale dosis?
Is er een rol weggelegd voor aanvullende medicamenten, zoals bijvoorbeeld steroïden?
Wat is de beste manier van bevallen en wat is het beste tijdstip?
Meer basaal wetenschappelijke onderzoeksvragen waarnaar nader onderzoek kan worden gedaan, zijn:
Is er een manier om de foetale trombocytenaantallen langs niet-invasieve weg te voorspellen?
Is het mogelijk om anti-HPA profylaxe te ontwikkelen, vergelijkbaar met anti-D profylaxe bij Rhesus D immunisatie?
Waarom onderscheiden vrouwen zich van elkaar met betrekking tot het aanmaken van antistoffen?
Waarom krijgen sommige foetussen met lage trombocytenaantallen een hersenbloeding en andere, met vergelijkbare trombocytenaantallen, niet? Bestaan er genetische verschillen? Speelt het endotheel een rol?
Hoe werkt IVIG eigenlijk? Is er inderdaad een effect op het endotheel te meten?
In het geval van de andere oorzaken van foetale trombocytopenie (erythrocytenimmunisatie en ParvovirusB19 infectie) zijn er eveneens nog vele vragen onbeantwoord. De belangrijkste dreiging voor deze foetussen is anemie, die relatief gemakkelijk gediagnosticeerd kan worden met behulp van niet-invasieve Dopplermetingen en die effectief behandeld kan worden met intra-uteriene bloedtransfusies. De minderheid van foetussen die daarnaast ook een trombocytopenie hebben, is moeilijker te identificeren; en of behandeling met intra-uteriene trombocytentransfusie nuttig is, is nog niet duidelijk. Het verdient aanbeveling toekomstige studies onder andere te richten op deze vraag, en op meer basale vragen zoals die naar de oorzaak van de trombocytopenie en de relatie van de trombocytopenie met de slechte uitkomst van de zwangerschap.
Conclusie
Concluderend mogen we na vijf jaar onderzoek stellen, dat er enige vooruitgang is geboekt. Er zijn echter nog steeds meer vragen dan antwoorden met betrekking tot de vele aspecten van foetale trombocytopenie. De onderzoeksgroep van het LUMC gaat samen met de lokale collega's van de afdelingen neonatologie en hematologie, en met de buitenlandse onderzoeks¬partners door met het uitvoeren van klinisch en basaal wetenschappelijk onderzoek, met als ultiem doel: een gezond kind en een gelukkige moeder.
Summary:
Zie het origineel