Naar een optimaal gebruik van
foliumzuur

Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands

Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Onderwerp : Aanbieding advies Naar een optimaal gebruik van foliumzuur Uw kenmerk : VGP/VV 2646726
Ons kenmerk : U-5053/RW/cn/822-E
Bijlagen : 1
Datum : 21 februari 2008
Geachte minister,
Op 28 januari 2006 heeft uw voorganger de Gezondheidsraad gevraagd over microvoedingsstoffen te adviseren. Graag bied ik u hierbij een advies aan over het waarborgen van een optimale foliumzuurinname. Een commissie van deskundigen heeft zich over het meest recente onderzoek gebogen en de implicaties voor het beleid beoor- deeld, mede in het licht van nieuwe Europese regelgeving. Drie vaste colleges van advies binnen de Gezondheidsraad, de Beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht, de Beraadsgroep Geneeskunde en de Beraadsgroep Voeding, hebben de bevindingen vervol- gens nog getoetst. Adviezen over drie andere microvoedingsstoffen (vitamine D, jodium en vitamine A) zullen in de loop van dit jaar worden uitgebracht. De commissie concludeert dat het gebruik van foliumzuursupplementen door vrouwen met een zwangerschapswens in ons land wel is toegenomen, maar nog steeds onvoldoende is om het risico van een kind met een open ruggetje zo veel mogelijk te verminderen. Dit geldt het sterkst voor vrouwen met een lage opleiding of een niet-westerse achtergrond. Het belangrijkste advies is dan ook om preconceptiezorg in te voeren ­ iets waar in een ander Gezondheidsraadadvies recent al een lans voor werd gebroken ­ en daarin aandacht te besteden aan de foliumzuurvoorziening. Verder is het raadzaam de voorlichting toe te spit- sen op steeds nieuwe groepen vrouwen bij wie de inname van foliumzuur onvoldoende blijkt te zijn.
Ook met deze maatregelen zouden echter niet alle vrouwen die zwanger worden een vol- doende foliumstatus bereiken. Niet alle zwangerschappen zijn immers gepland, al ligt dat percentage in Nederland wel hoog. Daarom geeft de commissie u in overweging om als aanvullende maatregel foliumzuur aan basisvoedingsmiddelen als brood en broodvervan- gers toe te voegen.
Bezoekadres Postadres Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag Telefoon (070) 340 70 18 Telefax (070) 340 75 23 E-mail: rianne.weggemans@gr.nl www.gr.nl

Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands

Onderwerp : Aanbieding advies Naar een optimaal gebruik van foliumzuur
Ons kenmerk : U-5053/RW/cn/822-E
Pagina : 2
Datum : 21 februari 2008
Op dit moment mogen fabrikanten foliumzuur op vrijwillige basis aan specifieke voe- dingsmiddelen toevoegen. Dat biedt echter geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leef- tijd deze specifieke producten ook zullen gebruiken. Dit beleid heeft nog een ander bezwaar, want met het momenteel toegestane niveau van verrijking is niet uit te sluiten dat kinderen te veel foliumzuur binnenkrijgen.
Door basisvoedingsmiddelen te verrijken met foliumzuur kan een bodem worden gelegd onder de foliumzuurinname van vrouwen in de vruchtbare leeftijd. In het advies wordt aangegeven welk niveau van verrijking de commissie aanvaardbaar vindt. Aan het invoeren van deze maatregel is wel een voorwaarde verbonden: het staken van de verrij- king van andere voedingsmiddelen met foliumzuur. Op die manier wordt voorkomen dat kinderen een te hoge dosis foliumzuur binnenkrijgen. Het probleem is echter dat binnen de huidige Europese regelgeving het niet mogelijk is aan deze voorwaarde te voldoen. Vanuit volksgezondheidskundig oogpunt beveelt de com- missie dan ook aan de regelgeving op dit gebied onder de loep te nemen. Met dit nieuwe advies over foliumzuur beschikt u over de jongste wetenschappelijke bevin- dingen en de actuele stand van zaken in het buitenland. Ook vindt u hier de overwegingen die van belang zijn voor beleidsmaatregelen. Ik onderschrijf de conclusies en aanbevelin- gen van de commissie van harte.
Hoogachtend,
Prof. dr. ir. D. Kromhout
vice-voorzitter
Bezoekadres Postadres Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag Telefoon (070) 340 70 18 Telefax (070) 340 75 23 E-mail: rianne.weggemans@gr.nl www.gr.nl

Naar een optimaal gebruik van
foliumzuur

aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2008/02, Den Haag, 21 februari 2008

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege- ring en het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid' (art. 22 Gezondheids- wet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur & Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid. De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van ­ op persoonlijke titel benoemde ­ Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen. De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke adviesorganen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment. INAHTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Naar een optimaal gebruik van foliumzuur. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008; publicatienr. 2008/02.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Towards an optimal use of folic acid. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2008; publication no. 2008/02. auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-695-2

Het advies in het kort

Op verzoek van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport adviseert de Gezondheidsraad over de gewenste inname van foliumzuur en over het beleid om die inname te realiseren, in het bijzonder bij vrouwen met een zwangerschapswens. Vrouwen doen er goed aan al voor de conceptie 400 microgram synthetisch folium- zuur per dag te slikken
Vrouwen met een zwangerschapswens krijgen het advies om vanaf minimaal vier weken voor tot acht weken na de conceptie elke dag een supplement met 400 micro- gram synthetisch foliumzuur te gebruiken, om het risico op een kind met een open ruggetje te verlagen. Dit advies wordt al sinds 1996 gegeven, en de huidige stand van wetenschap bevestigt dat deze dosis effectief is. Voorlichting en preconceptiezorg kunnen het aantal vrouwen dat dit advies opvolgt nog vergroten
Hoewel steeds meer vrouwen foliumzuur innemen, voorafgaand aan de conceptie of in de eerste weken van een zwangerschap, is er wel verbetering mogelijk. Dit geldt zeker bij lager opgeleide vrouwen en vrouwen van niet-Nederlandse afkomst. Het verdient dan ook aanbeveling om de voorlichting aan deze kwetsbare en zich steeds vernieuwende doelgroepen structureel uit te breiden en preconceptiezorg in te voe- ren.
Ook valt verrijking van basisvoedingsmiddelen met foliumzuur te overwegen Deze beleidsmaatregelen zijn aan te vullen met verrijking van basisvoedingsmidde- len, zoals brood en broodvervangers, met foliumzuur. Hiermee zouden nagenoeg alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd een basisniveau van gemiddeld 100 micro- gram synthetisch foliumzuur per dag halen, al voorzien deze producten niet in hun volledige behoefte. Op dit moment wordt foliumzuur alleen aan specifieke voe- dingsmiddelen toegevoegd. Er is echter geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd deze voedingsmiddelen gebruiken. Daarnaast is niet uit te sluiten dat kinde- ren die deze producten gebruiken een te hoge inname krijgen. Er is wel een voorwaarde verbonden aan het verrijken van basisvoedingsmidde- len met foliumzuur: de verrijking van specifieke voedingsmiddelen met foliumzuur moet worden gestaakt, omdat anders kinderen het risico lopen op een te hoge inname.
Binnen de huidige Europese regelgeving is het niet mogelijk aan deze voor- waarde te voldoen. Vanuit volksgezondheidskundig oogpunt beveelt de commissie dan ook aan de regelgeving op dit gebied te evalueren. Het advies in het kort 7


8 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Inhoud

Samenvatting 13
Executive summary 19

1 Inleiding 25

1.1 Aanleiding voor de advisering 25

1.2 Het oorspronkelijke beleid op het gebied van foliumzuur 26
1.3 Ontwikkelingen die vragen om heroverweging van het beleid 26
1.4 Meerdere maatregelen met hetzelfde doel 28
1.5 Vraagstelling 29

1.6 Werkwijze 30

1.7 Opzet van het advies 30

2 De rol van foliumzuur in het lichaam 31
2.1 Soorten foliumzuur 31

2.2 Biobeschikbaarheid 32

2.3 Gevolgen van te weinig en te veel 33

3 Huidige voedingsnormen 35

3.1 Voedingsnormen en hun toepassingen 35

3.2 Voedingsnormen voor foliumzuur 36

3.3 De aanvaardbare bovengrens 38
Inhoud 9


4 Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 43
4.1 Verband met hart- en vaatziekten 43

4.2 Verband met kanker 45

4.3 Verband met cognitief functioneren en interactie met vitamine B12 status 50
4.4 Verband met andere aandoeningen 52

4.5 Conclusie 53

5 De Nederlandse inname van foliumzuur 57
5.1 Methoden om de foliumzuurvoorziening te bepalen 57
5.2 De foliumzuurvoorziening van de Nederlandse bevolking 59
5.3 Aandeel van verschillende bronnen in de voeding 63
5.4 Aandeel van PMG-supplementen rond de conceptie 65
5.5 Gegevens over te hoge inname van PMG 65
5.6 Conclusie 66

6 Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 69
6.1 Effecten van voorlichting op het gebruik van een PMG-supplement 69
6.2 Effecten van vrijwillige verrijking van specifieke voedingsmiddelen 70
6.3 Effecten van verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen 71
6.4 Plannen voor de introductie van verplichte verrijking in Europa en daarbuiten 78
6.5 Conclusie 83

7 Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 85
7.1 Effecten van voorlichting op het gebruik van een PMG-supplement 85
7.2 Aantal neurale buisdefecten 87

7.3 Maskering van vitamine B12 deficiëntie 90
7.4 Effecten van vrijwillige verrijking 92
7.5 Mogelijke effecten van verrijking van basisvoedingsmiddelen 94
7.6 Ethische overwegingen 100

7.7 Conclusie 102

8 Conclusies en aanbevelingen 105

8.1 Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 105
8.2 De Nederlandse inname van foliumzuur 106
8.3 Effecten van buitenlandse beleidsmaatregelen 107
8.4 Effecten van de Nederlandse beleidsmaatregelen 109
8.5 Aanbevelingen 111

10 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Literatuur 117

Bijlagen 131
A De adviesaanvraag 133
B De commissie 137
C Beoordeling van methodologische kwaliteit en kracht van bewijsvoering 139 D Innameberekeningen bij verschillende scenario's van foliumzuurverrijking 141 E Berekening van het aantal te voorkomen kinderen met een neurale buisdefect 145 F Definities 149

Inhoud 11


12 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Samenvatting

Wat is de achtergrond van dit advies?
Regelgeving en onderzoek zijn volop in ontwikkeling Europese wet- en regelgeving en onderzoek op het gebied van vitamines, minera- len en spoorelementen, de zogenaamde microvoedingsstoffen, zijn beide volop in beweging. Daarom heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de Gezondheidsraad gevraagd om een heroverweging van het beleid op het gebied van microvoedingsstoffen. Doel van het nieuwe beleid is dat een zo groot mogelijk deel van de bevolking voldoende microvoedingsstoffen binnen krijgt. Tegelijkertijd mogen echter zo min mogelijk mensen het risico lopen op een inname die hoger is dan de vastgestelde veilige bovengrens. Dit advies over foliumzuur is het eerste in een reeks van vier adviezen over microvoedingsstoffen. In de andere adviezen komen vitamine D, jodium en vita- mine A aan de orde.

Samenvatting 13

Foliumzuur is essentieel voor het lichaam

Foliumzuur is een B-vitamine die van nature in de voeding voorkomt. De synthe- tische vorm van foliumzuur die aan verrijkte voedingsmiddelen en supplementen wordt toegevoegd is PMG*. Foliumzuur is belangrijk voor de groei en de gezond- heid. Gebrek aan foliumzuur veroorzaakt bloedarmoede. Het gebruik van extra PMG rond de conceptie verlaagt het risico op een kind met een open ruggetje. Wat moet worden verbeterd in de inname van foliumzuur? Het gebruik van een PMG-supplement rond de conceptie kan beter Sinds 1996 is het aantal vrouwen met een zwangerschapswens dat 400 micro- gram extra PMG per dag gebruikt, vanaf minimaal vier weken voor tot acht weken na de conceptie, toegenomen. In de afgelopen tien jaar is daarnaast het aantal foetussen met een open ruggetje afgenomen. Desalniettemin is het percen- tage vrouwen dat volgens de aanbevelingen extra PMG rond de conceptie gebruikt nog te laag om op dit gebied de gezondheidswinst te boeken die moge- lijk is.
Ruim driekwart van de vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond of lage opleiding en ongeveer de helft van de hoog opgeleide vrouwen met een Nederlandse achtergrond gebruikt geen PMG-supplement rond de conceptie of begint te laat. Er is dus duidelijk ruimte voor verdere verbetering in de inname van PMG rond de conceptie.
De inname van foliumzuur van de Nederlandse bevolking lijkt niet opti- maal
Voedselconsumptieonderzoek suggereert dat ongeveer de helft van alle Neder- landse volwassenen een te lage foliumzuurinname heeft. Beperkt beschikbaar biochemisch onderzoek naar de foliumzuurstatus zwakt deze suggestie echter af: de foliumzuurstatus is mogelijk onvoldoende bij 8 tot 25 procent van de volwas- senen en ouderen. De status van kinderen tot 19 jaar ­ onderwerp in maar één onderzoek- lijkt goed.

* PMG pterolylmonoglutaminezuur, de gesynthetiseerde variant van foliumzuur die aan voedingsmiddelen en sup- plementen kan worden toegevoegd, in het Engels vaak aangeduid als folic acid.
14 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Wat is de beste manier om de inname van foliumzuur te verbeteren?

De suboptimale inname van de Nederlandse bevolking vormt geen aan- leiding voor nieuw beleid
De commissie is van mening dat suppletie of verrijking een klinisch voordeel moet opleveren. Omdat op dit moment onduidelijk is of de onvoldoende folium- zuurstatus van Nederlandse volwassenen ook daadwerkelijk gezondheidsproble- men geeft, vormt deze op zich geen aanleiding om de foliumzuurinname van de algemene bevolking te verbeteren via verrijking of suppletie. Verbeter de PMG-inname rond de conceptie door voorlichting en precon- ceptiezorg
De commissie beveelt aan om de voorlichtingsactiviteiten over het gebruik van PMG vanaf minimaal vier weken voor tot acht weken na de conceptie structureel uit te breiden en preconceptiezorg in te voeren, om zo de zich steeds weer ver- nieuwende doelgroep te bereiken. Hierbij zou blijvend extra moeten worden geïnvesteerd in voorlichting aan en zorg voor vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond of een lage opleiding.
Overweeg daarnaast verrijking van uitsluitend basisvoedingsmiddelen met PMG
Het zal lange tijd duren voordat met voorlichting en preconceptiezorg het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie is verbeterd, met name onder vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond of lage opleiding. Daarnaast zul- len met deze beleidsmaatregelen vrouwen met een ongeplande zwangerschap (9 tot 15 procent van de zwangerschappen) per definitie niet worden bereikt. Daarom zou de overheid verrijking van basisvoedingsmiddelen, zoals brood en broodvervangers, kunnen overwegen, zodat een bodem kan worden gelegd onder de inname van PMG door vrouwen rond de conceptie. Deze zou overigens niet in de volledige behoefte voorzien. Daarom blijft het nodig om een PMG-supple- ment rond de conceptie te gebruiken.
Op dit moment verrijken levensmiddelenfabrikanten in Nederland alleen spe- cifieke producten op vrijwillige basis. Dit is geregeld via een vrijstelling. De commissie vindt dat het huidige vrijstellingsbeleid ­ waarbij het toegestaan is
100 microgram PMG per 100 kilocalorieën aan voedingsmiddelen toe te voegen Samenvatting 15

­ zodanig zou moeten worden beperkt dat kinderen niet langer het risico lopen te veel PMG binnen te krijgen. Daarnaast biedt deze verrijking geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd deze producten zullen gebruiken. Met verrijking van basisvoedingsmiddelen kan de inname van PMG van nagenoeg alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden verhoogd. Een voor- beeld hiervan is het verhogen van de PMG-inname van vrouwen met gemiddeld
100 microgram PMG per dag door het verrijken van brood en broodvervangers met 150 microgram PMG per 100 gram meel na bereiding. Dit niveau van verrijking vindt de commissie aanvaardbaar, op voorwaarde dat de vrijwillige verrijking met PMG van specifieke producten wordt gestaakt, omdat anders kinderen een te hoge inname krijgen. Neem daarvoor de Europese regelgeving onder de loep De door de commissie bepleite voorwaarden bij verrijking ­ het respectievelijk beperken of staken van de verrijking van specifieke producten ­ lijken op dit moment op gespannen voet te staan met de afspraak binnen de Europese Unie om geen belemmering voor de vrije handelsmarkt op te werpen. Deze afspraak klinkt door in het Arrest van het Europese Hof uit 2004, dat erop neer komt dat verrijkte producten alleen mogen worden geweigerd als zij een specifiek gevaar voor de volksgezondheid vormen. Vanuit volksgezondheidskundig oogpunt beveelt de commissie aan de regelgeving op dit gebied onder de loep te nemen. Blijft het nog bij het oude, zorg dan voor sturing en duidelijke etikettering Wel is het voor de overheid mogelijk om vrijwillige verrijking van voedingsmid- delen via overleg met producenten te sturen. Daarnaast is het bijvoorbeeld moge- lijk om voedingsmiddelen die vrijwillig verrijkt zijn met PMG duidelijker te etiketteren en deze via voorlichting en preconceptiezorg aan te bevelen aan vrou- wen in de vruchtbare leeftijd.
Voorkom hoe dan ook een te hoge inname van PMG uit verrijkte produc- ten
De commissie benadrukt dat het bij verrijking essentieel is dat de inname van PMG onder de veilige bovengrens van inname blijft. Kinderen lopen bij verrij- king het hoogste risico op een overschrijding van de veilige bovengrens van inname. De aanvaardbare bovengrenzen van kinderen zijn afgeleid van die van volwassenen. Er is maar zeer weinig onderzoek gedaan naar mogelijke gezond-
16 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

heidsrisico's van PMG bij kinderen. Ook suggereert onderzoek bij volwassenen dat hoge doses PMG de ontwikkeling van kanker van de dikke darm kunnen bevorderen.
Ontraad patiënten met goedaardige gezwellen in de dikke darm voe- dingssupplementen met PMG
De commissie adviseert artsen om patiënten met goedaardige gezwellen in de dikke darm het gebruik van voedingssupplementen met PMG te ontraden - dit omdat het niet kan worden uitgesloten dat een hoge PMG-inname de transforma- tie van een goedaardig gezwel in een kwaadaardig gezwel kan versnellen. Monitor de mogelijke gezondheidseffecten van het te kiezen beleid De commissie beveelt aan om het effect van het te kiezen beleid voor de folium- zuurinname, het risico op een open ruggetje, de maskering van vitamine B12 tekort en het optreden van kanker van de dikke darm en beroerte te monitoren, waarbij zoveel mogelijk zou moeten worden aangehaakt bij bestaande registra- ties. Om te bepalen of, en hoe foliumzuur en PMG het risico op kanker van de dikke darm beïnvloeden, vindt de commissie nader onderzoek noodzakelijk. Evalueer de voedingsnormen voor foliumzuur
De commissie is van mening dat de voedingsnormen voor foliumzuur moeten worden geëvalueerd. Biochemische gegevens wijzen namelijk uit dat de folium- zuurinname van de Nederlandse bevolking minder slecht is dan de innamegege- vens uit het voedselconsumptieonderzoek suggereren.

Samenvatting 17


18 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Executive summary

Health Council of the Netherlands. Towards an optimal use of folic acid. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2008; publication no.
2008/02.
Background to this advice
Regulations and research undergo rapid development European legislation and research in the field of vitamins, minerals and trace ele- ments (known as micronutrients) undergo rapid development. For this reason, the Minister of Health, Welfare and Sport has asked the Health Council of the Netherlands to reconsider its policy on micronutrients. The aim of the new policy is to ensure that as many people as possible consume adequate quantities of micronutrients while, at the same time, minimising the risk that people exceed the safe upper level of intake.
This advisory report on folic acid is the first in a series of four advisory reports on micronutrients. The other reports will deal with vitamin D, iodine and vitamin A.
Folate is essential for the human body
Folate is a B-vitamin that occurs naturally in food. The synthetic form of folate added to fortified foods and supplements is folic acid. Folate is important for growth and health. Folate deficiency can cause anaemia. Taking additional folic acid around the time of conception lowers the risk of having a child with a neural tube defect.
Executive summary 19

How can folate intake be improved?

The use of a periconceptual folic acid supplement can be improved Since 1996 there has been a rise in the number of women who, with the desire to become pregnant, take an additional 400 micrograms per day of folic acid from at least four weeks before conception until eight weeks after. Over the past 10 years there has also been a reduction in the number of foetuses with neural tube defects. Nevertheless, the percentage of women who take the recommended additional folic acid around the time of conception remains too low to achieve the full potential health benefits in this area. At least three-quarters of women with a non-Dutch background or those with a lower level of education and about half of higher educated women with a Dutch background do not take any periconceptual folic acid supplement, or start too late. Therefore, there is clearly room for further improvement in periconceptual folic acid intake.
Folate intake in the Dutch population does not appear to be optimal Research into food consumption suggests that the folate intake in about half of all Dutch adults is too low. However, the limited biochemical research available into folate status reveals less dramatic figures: the folate status may be subopti- mal in 8 to 25 percent of adults and elderly. The status of children up to 19 years of age has only been examined in one study and seems to be good. What is the best way to improve folate intake? The suboptimal folate intake is no reason to change the current policy The committee believes that supplementation or fortification should yield a clini- cal benefit. As it remains unclear whether the suboptimal folate status amongst Dutch adults actually causes health problems, there is no reason to improve folate intake in the general population through food fortification or through sup- plementation.

20 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Improve periconceptual folic acid intake through education and precon- ception care

To reach the ever-changing target group, the committee recommends a structural increase in education on folic acid use from at least four weeks before conception until eight weeks after. The implementation of preconception care is also advised. These actions should be accompanied by an additional long-term invest- ment in education and care for women with a non-Dutch background or those with a low level of education.
In addition, consider fortifying only staple foods with folic acid It will be a long time before education and preconception care increase the peri- conceptual use of folic acid supplements, particularly amongst women of non- Dutch origin or those with a low level of education. In addition, these measures will not reach women with unplanned pregnancies (9 to 15 percent of all preg- nancies). For this reason, the government could consider fortifying staple foods, such as bread and bread substitutes, with folic acid so that women are ensured a basic level of folic acid intake around the time of conception. Fortification does not, however, provide the full requirement. That is why the use of folic acid sup- plements around the time of conception remains warranted. Currently, fortifying specific food products with folic acid is up to the food manufacturers. This is organized through exemption. The committee is, however, of the opinion that the current policy of exemption, which permits addition of
100 micrograms folic acid per 100 kilocalories to food products, should be limi- ted in such a way that children are no longer at risk of ingesting too much folic acid. In addition, there is no guarantee that all women of childbearing age will use these specific products.
Fortification of staple foods can increase the folic acid intake of nearly all women of childbearing age. For example, the folic acid intake of women can be increased by on average 100 micrograms folic acid per day through fortification of bread and bread substitutes with 150 micrograms folic acid per 100 grams flour after preparation. The committee feels that this level of fortification is acceptable, providing fortification of specific food products is discontinued to avoid children ingesting too much folic acid.
Executive summary 21

Investigate European regulation of this matter more closely

The conditions called for by the committee when changing the current fortifica- tion policy, i.e. limiting or banning voluntary fortification, appear to be at odds with the agreement made within the European Union to avoid any obstruction of free trade. This agreement echoes the 2004 decree of the European Court which states that fortified products may only be refused if they form a specific danger to public health. From a public health point of view, the committee recommends a closer investigation of the regulations on this matter. If nothing changes yet, create greater control over fortification and clearer labeling
Alternatively, the government could increase its control over voluntary fortifica- tion of food products through discussions with manufacturers. It is also possible to make the labeling clearer on foods which have been voluntarily fortified with folic acid so that these can be recommended to women of childbearing age through education and preconception care.
Avoid excessive folic acid intake through fortified foods at any rate The committee emphasises that, when fortifying foods, it is essential to ensure that folic acid intake remains below the safe upper level of intake. Children are at greatest risk of exceeding the safe upper level when foods are fortified. There is very little research into the potential health risks of folic acid in children. It has also been suggested that in adults very high doses of folic acid may promote the development of cancer.
Patients with benign colorectal tumours should be warned against dietary supplements with folic acid
The committee advises doctors to warn patients with benign colorectal tumours against using dietary supplements containing folic acid. It cannot be ruled out that a high folic acid intake may accelerate the transformation of a benign tumour into a malignant one.

22 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Monitor the potential health effects of the chosen approach

The committee recommends monitoring the effect of the chosen policy on the intake of folate and folic acid, as well as the risk of neural tube defects, the mask- ing of vitamin B12 deficiency, and the incidence of colon cancer, and stroke. Where possible, this monitoring should be carried out using existing registration systems. The committee finds further research essential to determine if, and how folate or folic acid relate to the risk of colon cancer. Evaluate the dietary reference values for folate
The committee suggests that the dietary reference values for folate should be evaluated, since biochemical data indicate that folate intake in the Dutch popula- tion may not be as bad as suggested by food consumption data.

Executive summary 23


24 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 1

Inleiding


1.1 Aanleiding voor de advisering
Foliumzuur, ook wel vitamine B11 genoemd, komt van nature in de voeding voor. Deze microvoedingsstof is belangrijk voor de groei en voor de gezondheid. Het lichaam heeft namelijk foliumzuur nodig voor de stofwisseling en de deling en groei van cellen. Gebrek aan foliumzuur veroorzaakt bloedarmoede. Extra foli- umzuur rond de conceptie verlaagt het risico op een kind met een open ruggetje. Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) wil ­ binnen het kader van de Europese regelgeving ­ een nieuw beleid ontwikkelen waardoor een zo groot mogelijk deel van de bevolking voldoende foliumzuur en andere microvoedingsstoffen binnenkrijgt. Tegelijkertijd mogen echter zo min mogelijk mensen het risico lopen op een inname die hoger is dan een vastgestelde veilige bovengrens.
Met dat doel voor ogen heeft de minister van VWS de Gezondheidsraad om advies gevraagd bij de heroverweging van het beleid voor de verrijking van voe- dingsmiddelen met microvoedingsstoffen zoals vitamines, mineralen en spoor- elementen (bijlage A). Dit advies is het eerste in een reeks van vier adviezen over microvoedingsstoffen. De andere adviezen gaan over vitamine D, jodium en vita- mine A.
Het is opgesteld door de speciaal daartoe ingestelde Commissie Microvoe- dingsstoffen, waarin deskundigen zijn verzameld die met elkaar het hele terrein van de microvoedingsstoffen en verrijking van voedingsmiddelen bestrijken. De Inleiding 25

samenstelling van de commissie is te vinden in bijlage B. De commissie zal zich ook buigen over de drie andere microvoedingsstoffen die op het programma staan.

1.2 Het oorspronkelijke beleid op het gebied van foliumzuur Tot 1994 was de toevoeging van PMG* ­ `synthetisch foliumzuur' ­ aan voe- dingssupplementen in Nederland niet wettelijk geregeld. Het toevoegen van deze stof aan voedingsmiddelen was tot 1996 verboden.1 Begin jaren negentig van de vorige eeuw zag de Nederlandse overheid zich genoodzaakt haar beleid te herzien. De belangrijkste reden was de druk van de vrije handel. Andere Europese landen stonden het toevoegen van vitamines aan voedingsmiddelen al langer toe. Een andere reden om het beleid aan te passen, was dat de gebruikelijke voeding** niet voor alle groepen in de bevolking toerei- kend bleek om in de behoefte aan een aantal microvoedingsstoffen te voorzien. Daar tegenover stond dat moest worden voorkomen dat men van bepaalde micro- voedingsstoffen teveel binnenkreeg. Dit geldt met name voor microvoedingsstof- fen met een `smalle marge', waarbij de voedingsnorm of de aanbevolen hoeveelheid en de veilige bovengrens van inname relatief dicht bij elkaar liggen. Deze ontwikkelingen hebben geleid tot de invoering van de Warenwetrege- ling Vrijstelling vitaminepreparaten in 19942 en het Warenwetbesluit Toevoeging microvoedingsstoffen in 1996.3 De Warenwetregeling Vrijstelling vitaminepre- paraten laat de doseringen van PMG vrij onder voorwaarde dat het niet in scha- delijke hoeveelheden in het supplement voorkomt.2 Het Warenwetbesluit Toevoeging microvoedingsstoffen blijft de verrijking van voedingsmiddelen met PMG verbieden, maar restauratie of substitutie wordt wel toegestaan .3,4
1.3 Ontwikkelingen die vragen om heroverweging van het beleid Nu ­ anno 2007 ­ zijn er opnieuw ontwikkelingen die een heroverweging van het beleid op het gebied van foliumzuur noodzakelijk maken. Sinds 1996 mochten in Nederland voedingsmiddelen alleen verrijkt worden wanneer daar een voedings- kundige noodzaak voor was. Sinds 2004 mag het ontbreken van zo'n noodzaak volgens het arrest van het Europese Hof van Justitie geen argument meer zijn om een ontheffingsverzoek af te wijzen.5 Verzoeken om ontheffing van het verbod op
* PMG pterolylmonoglutaminezuur, de gesynthetiseerde variant van foliumzuur die aan voedingsmiddelen en sup- plementen kan worden toegevoegd, in het Engels vaak aangeduid als folic acid.
** Tenzij nader gespecificeerd, wordt met voeding de inname uit voedingsmiddelen en supplementen bedoeld.
26 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

toevoeging van microvoedingsstoffen mogen alleen worden geweigerd als aan- getoond kan worden dat het op de markt brengen van het specifieke product een gevaar voor de volksgezondheid oplevert.
In dit kader heeft Nederland het absolute verbod op verrijking met PMG moeten loslaten. Sinds eind 2006 is er nu ­ tot de ingang van nieuwe Europese wetgeving ­ een vrijstelling voor het toevoegen aan voedingsmiddelen van maxi- maal 100 microgram PMG per 100 kcal. Voor het toevoegen van hogere gehalten PMG kan op individuele basis een ontheffingsverzoek worden ingediend.6 Tussen 2008 en 2012 zal het beleid voor supplementen en de vrijwillige ver- rijking van voedingsmiddelen geharmoniseerd zijn binnen de Europese Unie. Rond die tijd zullen een supplementenrichtlijn van de Europese Unie uit 2002 en een verordening van de Europese Unie voor vrijwillige verrijking van voedings- middelen uit 2006 ingevuld zijn *.10,11 In beide gevallen gaat het echter om zoge- heten raamwerkwetgeving waarin de principes zijn vastgelegd, maar niet de details. In de verordening en richtlijn is onder meer reeds vastgesteld dat folium- zuur alleen in de vorm van PMG aan supplementen en voedingsmiddelen mag worden toegevoegd.
Tijdens het opstellen van dit advies was nog niet bekend welke minimale en maximale doses PMG aan supplementen en voedingsmiddelen mogen worden toegevoegd. Ook de op het etiket aan te bevelen dagelijkse hoeveelheid stond nog niet vast. Er komt een verordening die dit regelt, en ook bij welke minimale dosis er op het etiket mag worden vermeld dat het voedingsmiddel foliumzuur bevat of dat het er rijk aan is**. De verordening gaat over vrijwillige verrijking van voedingsmiddelen11, waardoor het probleem van mogelijke tekorten niet per definitie is opgelost. De verordening geeft lidstaten van de Europese Unie echter wel de mogelijkheid om verplichte verrijking van voedingsmiddelen te handha- ven of te introduceren, als dat nodig is voor de volksgezondheid. Niet alleen veranderende Europese regelgeving, maar ook nieuwe weten- schappelijke inzichten vragen om een heroverweging van het Nederlandse beleid. Delen van de bevolking zouden een aanzienlijke gezondheidswinst kun- nen boeken door inname van foliumzuur, waarbij de benodigde dosis (ver) uit- gaat boven het niveau van de huidige voedingsnormen. Dergelijke hoge
* De richtlijn voor voedingssupplementen is reeds opgenomen in het Warenwetbesluit Voedingssupplementen en de Warenwetregeling Voedingssupplementen.7-9

** De nieuwe Europese claimsverordening geeft aan dat op het etiket mag worden vermeld dat een voedingsmiddel een bron is van een microvoedingsstof wanneer het 15 % van de aanbevolen hoeveelheid van de microvoedings- stof per 100 g of 100 ml of per portieverpakking bevat en dat het er rijk aan is bij een niveau van 30 %. Volgens de Nederlandse wetgeving naar aanleiding van deze verordening mag de claim dat een voedingsmiddel rijk is aan een microvoedingsstof wanneer het meer dan 20 % van de aanbevolen hoeveelheid per dagportie bevat nog worden gebruikt zolang de overgangsperiode die is vastgesteld in de Europese verordening geldt. Inleiding 27

doseringen zouden echter kunnen leiden tot ongewenste bijwerkingen. Zowel voor de groepen die profiteren van een hogere foliumzuurinname als voor andere groepen is een risk-benefit afweging, waarin eventuele positieve en negatieve gezondheidseffecten met elkaar worden vergeleken, essentieel.
1.4 Meerdere maatregelen met hetzelfde doel Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport wil een beleid ontwikke- len waardoor een zo groot mogelijk deel van de bevolking voldoende microvoe- dingsstoffen binnenkrijgt, binnen veilige marges. Hiervoor kan zij (een combinatie) kiezen uit vier beleidsmaatregelen12: · restauratie: het toevoegen aan voedingsmiddelen van microvoedingsstoffen die verloren zijn gegaan tijdens het productieproces, de opslag en/of de ver- handeling. Toevoeging geschiedt dan tot het niveau dat oorspronkelijk aan- wezig was in het eetbare deel van het voedingsmiddel of van de grondstoffen daarvoor,
· substitutie: het vervangen van een voedingsmiddel door een ander voedings- middel dat qua uiterlijk, consistentie, smaak, kleur en geur zoveel mogelijk overeenkomt of hetzelfde gebruikersdoel dient, · verrijking: het toevoegen aan voedingsmiddelen van een of meerdere micro- voedingsstoffen tot een gehalte hoger dan van nature voorkomt in het voe- dingsmiddel of de grondstoffen daarvoor, ter preventie of correctie van een aangetoond tekort aan een of meer microvoedingsstoffen bij (groepen van) de bevolking. Verrijking kan in theorie vrijwillig of verplicht zijn. Bij vrijwil- lige verrijking ligt de keuze om een product al dan niet te verrijken bij de pro- ducent en worden dus specifieke producten verrijkt. De overheid kan in de praktijk via overleg met de producent vrijwillige verrijking stimuleren. Bij verplichte verrijking worden basisvoedingsmiddelen verrijkt. Verplichte ver- rijking is in Nederland juridisch niet haalbaar. De overheid kan verplichte verrijking wel regelen via een convenant met producenten. Hierbij wordt in de warenwet vastgelegd hoeveel van een bewuste microvoedingsstof aan welke producten mag worden toegevoegd.13 · suppletie: het gebruiken van een supplement met microvoedingsstoffen als aanvulling op de voeding.

28 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


1.5 Vraagstelling

In de adviesaanvraag die het ministerie aan de Gezondheidsraad richtte (zie bij- lage A) werd aanvankelijk gevraagd om een inventarisatie te maken van (1) essentiële microvoedingsstoffen waarin de gebruikelijke voeding onvoldoende voorziet, (2) het gewenste niveau van voorziening van die voedingsstoffen, en (3) de beste manier waarop dit gewenste niveau van voorziening kan worden bereikt: restauratie, substitutie, verrijking of suppletie, met een afweging van bij- behorende eventuele positieve en negatieve gezondheidseffecten. Overleg tussen de Gezondheidsraad en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft geleid tot een afbakening van de adviesaanvraag tot de microvoedingsstoffen waarvan de voorziening door de gebruikelijke voeding mogelijk onvoldoende is voor de hele bevolking in de situatie dat er geen micro- voedingsstoffen zijn toegevoegd aan de gebruikelijke voeding. Dit is het geval voor de vitamines A en D, jodium en foliumzuur. Voor de vitamines A en D wordt reeds een actief substitutiebeleid gevoerd. Voor jodium is beperkte verrij- king toegestaan.12,14
Voor foliumzuur zijn sinds begin jaren negentig aanwijzingen dat de voe- dingsstatus van meer dan de helft van de volwassenen mogelijk onvoldoende is.15 Het beleid voor foliumzuur heeft zich de afgelopen jaren niet specifiek gericht op het verbeteren van de foliumzuurstatus van de algemene bevolking. Wel wordt de inname van groente en fruit en het gebruik van extra PMG rondom de concep- tie gestimuleerd. Voor de microvoedingsstoffen die buiten de afbakening vallen zijn er geen duidelijke aanwijzingen dat de bevolking in het algemeen hiervan te weinig binnenkrijgt.16,17 Anders ligt dit voor specifieke bevolkingsgroepen. De commissie zal daarom in het laatste advies in de reeks van vier ook aangeven aan welke andere microvoedingsstoffen prioriteit moet worden gegeven. Voor dit eerste advies zijn de vragen van de minister als volgt geoperationali- seerd voor foliumzuur:

1 Zijn er nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van folium- zuur die vragen om een heroverweging van het Nederlandse beleid?
2 Wat is de inname en voedingsstatus van de Nederlandse bevolking of bevol- kingsgroepen voor foliumzuur?

3 Als de voorziening ontoereikend blijkt, hoeveel foliumzuur kunnen de ver- schillende bevolkingsgroepen dan veilig extra innemen (bovenop de gebrui- kelijke voeding waaraan geen PMG is toegevoegd) om een adequate inname te (blijven) waarborgen?

4 Wat is de beste manier om dit te bereiken? Inleiding 29


1.6 Werkwijze

Voor dit advies is de relevante achtergrondinformatie systematisch beoordeeld en ingedeeld naar mate van bewijskracht (zie bijlage C). De commissie heeft zich overigens niet beperkt tot de stand van wetenschap, maar heeft zich ook reken- schap gegeven van eerdere ervaringen in en buiten Nederland met verrijking en suppletie en van Europese ontwikkelingen. Voor het beantwoorden van de vra- gen is de foliumzuurvoorziening beschreven, zijn effecten van verschillende beleidsmaatregelen besproken en is onder meer een risk-benefit afweging gebruikt bij het formuleren van de aanbevelingen.
1.7 Opzet van het advies
Hoofdstuk 2 bespreekt de fysiologische rol van foliumzuur in het lichaam en de gevolgen van een te lage of te hoge inname. In hoofdstuk 3 staan de huidige voe- dingsnormen voor foliumzuur beschreven. In hoofdstuk 4 analyseert de commis- sie of er nieuwe wetenschappelijke inzichten over foliumzuur zijn die van invloed kunnen zijn op de aanbevelingen. In dit hoofdstuk wordt dus de eerste adviesvraag beantwoord. Hoofdstuk 5 beschrijft de huidige foliumzuurvoorzie- ning. Daar wordt de tweede adviesvraag behandeld. Hoofdstuk 6 schetst buiten- landse beleidsmaatregelen en hun effecten. In hoofdstuk 7 worden de huidige Nederlandse beleidsmaatregelen besproken. Op grond daarvan kunnen dan de derde en vierde adviesvraag beantwoord worden. In hoofdstuk 8 presenteert de commissie haar conclusies en aanbevelingen.


30 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 2

De rol van foliumzuur in het lichaam

Dit hoofdstuk beschrijft de verschillende soorten foliumzuur in de voeding en de veronderstelde verschillen in biobeschikbaarheid tussen deze soorten. Verder gaat het in op de rol van foliumzuur in het lichaam en de effecten van een te lage of juist te hoge foliumzuurinname.

2.1 Soorten foliumzuur
Foliumzuur is de naam van een groep van stoffen met een chemische structuur die gerelateerd is aan pteroylmonoglutaminezuur (PMG). PMG is een stabiele, chemisch gesynthetiseerde verbinding, die wordt gebruikt in vitaminepreparaten en bij toevoeging aan voedingsmiddelen. In dit advies worden de verschillende soorten foliumzuur als volgt aangeduid: · Foliumzuur dat van nature voorkomt in voedingsmiddelen, in het Engels vaak aangeduid als dietary folate,
· PMG, de gesynthetiseerde variant van foliumzuur die aan voedingsmiddelen en supplementen kan worden toegevoegd, in het Engels vaak aangeduid als folic acid,
· Foliumzuur in de voeding, verzamelnaam voor foliumzuur dat van nature voorkomt in voedingsmiddelen en PMG.18 Sinds kort is er naast PMG nog een andere gesynthetiseerde vorm van folium- zuur op de markt, L-5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). De stof wordt inmid- De rol van foliumzuur in het lichaam 31

dels aan een beperkt aantal supplementen toegevoegd. Onderzoek wijst uit dat deze stof minstens even goed werkt als PMG om de foliumzuurstatus te verbete- ren.19,20 Omdat eventueel andere positieve of negatieve effecten van 5-MTHF nog zeer beperkt zijn onderzocht, komt de stof in dit advies alleen kort aan de orde bij paragrafen 2.2 (over biobeschikbaarheid) en 3.3 (over de aanvaardbare boven- grens).

2.2 Biobeschikbaarheid
In voedingsmiddelen komt foliumzuur van nature vooral in gereduceerde vorm voor, meestal gebonden aan een keten van glutaminezuureenheden. In de dunne darm worden de glutaminezuureenheden grotendeels afgesplitst, waarna folium- zuur in ongeconjugeerde vorm via actief transport ­ en in mindere mate passieve diffusie ­ wordt geabsorbeerd. In de darmwandcellen wordt het foliumzuur omgezet in 5-methyltetrahydrofoliumzuur.
Deze omzetting lijkt echter niet bij iedereen en onder alle omstandigheden volledig te zijn. Daarom houden de meeste voedselautoriteiten als conservatieve schatting aan dat de opname (biobeschikbaarheid) van foliumzuur dat van nature voorkomt in voedingsmiddelen ongeveer 50 % lager is dan de biobeschikbaar- heid van PMG.21,22 PMG kan namelijk direct door het lichaam worden opgeno- men. Wel wordt verondersteld dat de biobeschikbaarheid van PMG uit verrijkte voedingsmiddelen 15 % lager is dan die uit supplementen. Met dit veronderstelde verschil in biobeschikbaarheid wordt rekening gehou- den door de hoeveelheid foliumzuur uit te drukken in voedingsfoliumzuur equi- valenten. De omrekening is als volgt:
· 1 microgram foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt =
1 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten*, · 1 microgram PMG uit verrijkte voeding = 1,7 microgram voedingsfolium- zuur equivalenten,
· 1 microgram PMG uit supplementen = 2 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten.21,22
Er wordt aangenomen dat de biobeschikbaarheid van 5-MTHF vergelijkbaar is met die van foliumzuur dat van nature in de voeding voorkomt. In dit advies is de hoeveelheid foliumzuur uitgedrukt in voedingsfoliumzuur equivalenten. Een uitzondering hierop vormen de aanvaardbare bovengrens van
* Gebaseerd op dietary folate equivalents van het Amerikaanse Institute of Medicine.22
32 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

inname en het suppletieadvies voor vrouwen rondom de conceptie. Deze gaan beide alleen over PMG en zijn daarom, net als in andere adviezen,21-24 uitgedrukt in micro- of milligrammen PMG*.
Sinds de biobeschikbaarheid is vastgesteld is nog meer inzicht ontstaan in verschillen tussen PMG en foliumzuur dat van nature in de voeding voorkomt als het gaat om de opname in het lichaam. Er zijn suggesties dat het metabolisme van PMG niet voornamelijk in de darmwand, maar in de lever plaatsvindt. De lever heeft echter slechts een beperkte capaciteit om PMG om te zetten in 5- methyltretrahydrofolaat. Dat verklaart dan weer waarom er bij een innameniveau vanaf 260 microgram PMG per dag ongemetaboliseerd PMG in het bloed ver- schijnt. Deze nieuwe inzichten kunnen mogelijk in de toekomst leiden tot een herziening van de veronderstelde biobeschikbaarheid.25
2.3 Gevolgen van te weinig en te veel
Foliumzuur fungeert als co-enzym bij de overdracht van C1-fragmenten, wat essentieel is voor de synthese van DNA en RNA, het metabolisme van aminozu- ren en methyleringsreacties. Door deze essentiële rol is met name in situaties waarbij een snelle celdeling optreedt relatief veel foliumzuur nodig. Dit is bij- voorbeeld het geval bij de ontwikkeling van een foetus en gedurende de groei, maar ook in sneldelende weefsels als de bloedvormende organen en het epitheel- weefsel van het darmslijmvlies. Gevolgen van te weinig foliumzuur zijn dan ook het eerst zichtbaar in weefsels met een snelle celdeling. Een te lage foliumzuurin- name veroorzaakt in eerste instantie een onvoldoende foliumzuurstatus en kan uitmonden in een tekort.
Vrouwen met een onvoldoende foliumzuurstatus rondom de conceptie heb- ben een grotere kans op een kind met een neurale buisdefect.22,26 Een tekort aan foliumzuur leidt tot bloedarmoede. De afname in het folium- zuurgehalte van het bloed leidt tot morfologische (megaloblastaire) veranderin- gen in het beenmerg. De afname van het foliumzuurgehalte in rode bloedcellen leidt vervolgens ertoe dat de rode bloedcellen groter worden en er megaloblas- taire bloedarmoede ontstaat. Verder treden er veranderingen op in de kern van witte bloedcellen, waarbij meerlobbige cellen ontstaan (neutrofiele hyperseg- mentatie). Omdat normale rode bloedcellen ongeveer vier maanden in de bloed- circulatie blijven, kan het maanden duren voordat mensen met een
* Omdat deze normen gebaseerd zijn op PMG uit supplementen, moet voor het omrekenen naar voedingsfoliumzuur equivalenten een factor 2 worden gehanteerd: 1 milligram PMG uit een supplement komt overeen met 2 milligram voedingsfoliumzuur equivalenten.
De rol van foliumzuur in het lichaam 33

foliumzuurtekort megaloblastaire bloedarmoede ontwikkelen. De bloedarmoede leidt tot vermoeidheid, zwakte en kortademigheid.22,26 Het meest genoemde ongewenste effect van teveel PMG is dat het een tekort aan vitamine B12 kan maskeren, waardoor deze onbehandeld blijft en neurologi- sche schade kan ontstaan. Deze effecten zijn alleen waargenomen in patiënten met ernstig vitamine B12 gebrek als gevolg van een auto-immuunziekte (pernici- euze bloedarmoede), waardoor er nagenoeg geen vitamine B12 wordt geabsor- beerd. 23 In deze patiënten is de vitamine B12 deficiëntie meestal veel ernstiger dan die voorkomt bij andere ouderen, veganisten en macrobioten.21 Of PMG een ongewenst effect heeft in kinderen is niet onderzocht. Bekend is alleen dat het gebruik van hoge doses PMG tot 5 mg per dag door zwangere vrouwen niet scha- delijk is voor het ongeboren kind. Er is geen risico bekend van overdosering met foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt.22,23 Dit geldt zowel voor kinderen als voor volwassenen.
Dan nog een opmerking: naast foliumzuur en vitamine B12, spelen ook vita- mines B2 en B6 een rol in het homocysteïnemetabolisme. Of een relatief kleine verhoging van de PMG-inname met 100 microgram PMG per dag gepaard gaat met een grotere behoefte aan andere B-vitamines is onbekend, maar lijkt de com- missie niet waarschijnlijk.


34 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 3

Huidige voedingsnormen

Dit hoofdstuk beschrijft op welke biochemische factoren (bijvoorbeeld bloed- waarden) en gezondheidseffecten de voedingsnormen voor foliumzuur en de aanvaardbare bovengrens voor PMG gebaseerd zijn.
3.1 Voedingsnormen en hun toepassingen
De term `voedingsnormen' is een verzamelnaam voor verschillende referentie- waarden voor energie en voedingsstoffen. De voedingsnormen zijn bedoeld voor gezonde personen en vooral gericht op de preventie van ziekten. Ze worden gebruikt voor:
· het programmeren van de voedselvoorziening van gezonde groepen, · het opstellen van de voedingsrichtlijnen voor gezonde personen, · het beoordelen van de innamegegevens van gezonde groepen, · het evalueren van de inname van personen bij wie, aan de hand van bioche- mische parameters, een slechte voedingsstatus is aangetoond, · het opstellen van de zogeheten Richtlijnen Goede Voeding. De voedingsnormen zijn in het verleden steeds opgesteld door de Commissie Voedingsnormen van de Voedingsraad/Gezondheidsraad. De aanbevolen hoe- veelheid van een voedingsstof werd afgeleid uit cijfers over de gemiddelde behoefte aan die stof. Wanneer degelijke cijfers ontbraken, beperkte de commis- sie zich tot het noemen van een adequate inname. De aanbevolen en adequate Huidige voedingsnormen 35

inname hebben dezelfde praktische betekenis: beide geven aan welk niveau van inname om gezondheidskundige redenen wenselijk is. Tabel 3.1 beschrijft welk type voedingsnorm voor welke toepassing geschikt is.21 Tabel 3.1 Overzicht van toepassingen en bijpassende types voedingsnorm.21 Type voedingsnorm Toepassing Gemiddelde Aanbevolen Aanvaardbare behoefte en hoeveelheid bovengrens variatie van de behoefte of adequate inname van inname Programmeren van voeding voor gezonde groepen + + Opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde +a + personen
Beoordelen van innamengegevens van gezonde + + groepen
Evalueren van de inname van mensen bij wie een +a +a + slechte voedingsstatus is aangetoond
Opstellen van Richtlijnen Goede Voeding + + a Hierbij is het mogelijk rekening te houden met voedingsfactoren, persoonskarakteristieken en leefstijlfactoren die de behoefte beïnvloeden.

3.2 Voedingsnormen voor foliumzuur
De Gezondheidsraad heeft voor de op dit moment geldende voedingsnormen voor foliumzuur onderscheid gemaakt tussen kinderen in verschillende leeftijds- groepen, volwassenen, vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en vrou- wen met een zwangerschapswens (figuur 3.1 en tabel 3.2). Op basis van statusparameters zijn de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid foli- umzuur voor volwassenen bepaald. Voor alle andere bevolkingsgroepen waren de gegevens niet toereikend en heeft de Gezondheidsraad daarom een adequate inname vastgesteld.
De gemiddelde behoefte is voldoende om het foliumzuurgehalte van serum en rode bloedcellen voor een aanzienlijk deel van de bevolking binnen het nor- male (fysiologische) gebied te handhaven. Tevens lijkt deze hoeveelheid vol- doende om een te hoog homocysteïnegehalte van plasma (>15 micromol/l plasma) te voorkomen en om verliezen via excretie van afbraakproducten van foliumzuur te compenseren.

36 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Figuur 3.1 De voedingsnormen voor foliumzuur van volwassen mannen en vrouwen. LOAEL, lowest observed adverse effect level, het laagste niveau van inname waarbij effecten van overdose- ring zijn waargenomen. De aanvaardbare bovengrens geldt alleen voor PMG. Eén microgram PMG uit supplementen komt overeen met 2 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten en uit verrijkte voedingsmiddelen met 1,7 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten. De figuur is gebaseerd op figuur 1.3 uit het Gezondheidsraadadvies Voedingsnormen: Calcium, vitamine D, thiamine, ribofla- vine, niacine, pantotheenzuur en biotine.18
Bij de berekening van de aanbevolen hoeveelheid heeft de Commissie Voedings- normen een relatief hoge variatiecoëfficiënt van 25 procent gebruikt, omdat ook genetische factoren bijdragen aan de variatie in de behoefte aan foliumzuur. De commissie was van mening dat de behoefte aan foliumzuur afhankelijk is van het MTHFR 677 C/T polymorfisme*. Personen met het 677-T/T genotype hebben bij een vergelijkbare lage inname van foliumzuur een hoger homocysteïnegehalte van plasma en een lager foliumzuurgehalte van serum en rode bloedcellen dan personen met het 677-C/C of C/T genotype. Hierdoor bestaan er in de bevolking in werkelijkheid twee verschillende behoefteverdelingen. Bij het vaststellen van de gemiddelde behoefte en adequate inname is om praktische redenen niet voor twee verschillende normen oftewel behoefteverdelingen gekozen, maar voor één norm met een grotere variatiecoëfficiënt.
Een laag foliumzuurgehalte van het bloed kan leiden tot bloedarmoede en morfologische veranderingen in het beenmerg en witte bloedcellen. Verder hangt een onvoldoende foliumzuurstatus in vrouwen in de vruchtbare leeftijd samen met een hoger risico op een kind met een neurale buisdefect. De extra folium-
* 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase (MTHFR) 677-C/T polymorfisme. Huidige voedingsnormen 37

zuurbehoefte tijdens de gehele zwangerschap en tijdens de periode dat een vrouw borstvoeding geeft, is geschat op 100 microgram voedingsfoliumzuurequivalen- ten per dag. Los van deze verhoogde behoefte gedurende de gehele zwanger- schap, krijgen vrouwen die zwanger willen worden het advies om vanaf minimaal vier weken voor de conceptie tot acht weken na de conceptie een sup- plement met 400 microgram PMG per dag extra in te nemen. Volgens het Gezondheidsraad/Voedingsraadadvies Vervolgadvies inzake foliumzuurvoorzie- ning in relatie tot neuraalbuisdefecten kan deze extra hoeveelheid PMG het risico op een kind met een neurale buisdefect verkleinen met minstens 50 pro- cent.26 De schattingen van dit beschermende effect lopen uiteen van 36 tot 72 procent.27-29 Het onderliggende mechanisme is nog onduidelijk. Een hypothese is dat PMG neurale buisdefecten voorkomt door het stimuleren van de methyle- ringsreactie.30 Wel is duidelijk dat het sluiten van de neurale buis in de eerste maand na de bevruchting plaatsvindt. Om het foliumzuurgehalte ten tijde van de sluiting van de neurale buisdefect op peil te hebben, moet minstens 4 weken voor de conceptie met het gebruik van extra PMG worden begonnen. Ten tijde van het vaststellen van de voedingsnormen voor foliumzuur in 2003 waren de aanwijzingen dat verlaging van het homocysteïnegehalte van plasma zou beschermen tegen hart- en vaatziekten niet voldoende consistent om een definitief oordeel te kunnen geven.21

3.3 De aanvaardbare bovengrens
De aanvaardbare bovengrens van inname van PMG is door verschillende weten- schappelijke commissies vastgesteld op 1 milligram per volwassen persoon per dag. Voor jongere leeftijdsgroepen is de aanvaardbare bovengrens aangepast op basis van lichaamsgewicht (tabel 3.2). Omdat kinderen meer eten per kilogram lichaamsgewicht dan volwassenen, is het risico op overschrijding van de aan- vaardbare bovengrens voor kinderen groter dan voor volwassenen.22-24 Er is geen risico bekend van overdosering met foliumzuur dat van nature in voedingsmid- delen voorkomt.
Er zijn geen systematische toxicologische onderzoeken naar PMG beschik- baar. Daarom is de aanvaardbare bovengrens gebaseerd op effecten van hoge doses PMG in patiënten met pernicieuze bloedarmoede*. Bij deze patiënten mas- keerde een hoge dosis PMG de hematologische symptomen van een vitamine B12 deficiëntie. Doordat deze deficiëntie niet onderkend en dus onbehandeld bleef, konden neurologische klachten ontstaan.

* Bloedarmoede als gevolg van een vitamine B12 tekort.
38 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Tabel 3.2 De voedingsnormena,b voor foliumzuur in microgram voedingsfoliumzuurequivalenten per dag tenzij anders vermeld en de aanvaardbare bovengrensc,d van foliumzuurinname in microgram PMG.21
Gemiddelde Aanbevolen Adequate Aanvaardbare behoefte hoeveelheid inname bovengrens voor PMG microgram voedingsfoliumzuur equivalenten microgram PMG 0 t/m 5 maanden 50 85e
6 t/m 11 maanden 60 130e
1 t/m 3 jaar 85 200
4 t/m 8 jaar 150 350
9 t/m 13 jaar 225 600
14 t/m 18 jaar 300 900 Vanaf 19 jaar 200 300f 100
---
Vrouwen rondom de + 400 micro- conceptie gram PMGc,f Zwangere vrouwen 400f 100
---
Vrouwen die borst- 400 100 voeding geven 0 a De gemiddelde behoefte, aanbevolen hoeveelheid en adequate inname hebben betrekking op de com- binatie van foliumzuur zoals dat van nature in de voedingsmiddelen voorkomt en PMG.21 b De aanvaardbare bovengrenzen voor foliumzuur hebben uitsluitend betrekking op PMG.21 c 1 milligram PMG uit een supplement komt overeen met 2 milligram voedingsfoliumzuur equivalen- ten en 1 milligram PMG uit verrijkte voeding met 1,7 milligram voedingsfoliumzuur equivalenten.21 d De verschillen in aanvaardbare bovengrenzen voor kinderen tussen de Nederlandse, de Europese en de Amerikaanse normen zijn volledig te herleiden op verschillen in de gebruikte extrapolatieme- thode.21-23. Europa: 4-6 jaar 300 microgram PMG per dag, 7-10 jaar 400 microgram PMG per dag, 11-
14 jaar 600 microgram PMG per dag, 15-17 jaar 800 microgram PMG per dag.23 Verenigde Staten: 1-
3 jaar 300 microgram PMG per dag, 4-8 jaar 400 microgram PMG per dag, 9-13 jaar 600 microgram PMG per dag, 14-18 jaar 800 microgram PMG per dag, zwangere meisjes 14-18 jaar 800 microgram PMG per dag.32 De bovengrenzen die door de Britse Expert Group on Vitamins and Minerals zijn ver- gelijkbaar met de bovengrenzen opgesteld door de European Food Safety Authority.23,32 e In de Nederlandse voedingsnormen21 is deze waarde afgeleid. Het Institute of Medicine22 en het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding van de EU23 concluderen dat aanvaardbare bovengrenzen niet te definiëren zijn voor kinderen jonger dan 1 jaar. f Voor de periode van minimaal 4 weken voor tot 8 weken na conceptie wordt vrouwen met een zwan- gerschapswens geadviseerd naast de gebruikelijke voeding een PMG-supplement met 400 micro- gram PMG te gebruiken om het risico op een kind met een neurale buisdefect te verlagen.26 Huidige voedingsnormen 39

Verder is gesuggereerd dat PMG mogelijk ook zelf de neurologische klachten kan uitlokken of verergeren. Het is onzeker of dat ook werkelijk zo is, gezien de variatie in ernst en optreden van deze symptomen bij patiënten met pernicieuze bloedarmoede. Wel zijn er aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek (onder- meer met apen) dat neurologische symptomen als gevolg van een vitamine B12 deficiëntie kunnen verergeren door PMG. Dit effect kan verklaard worden door een biochemische interactie tussen PMG en vitamine B12. Het bewijs wordt ech- ter niet als definitief beschouwd. De aanvaardbare bovengrens voor PMG is afgeleid van de laagste dosis PMG waarbij de neurologische klachten bij volwas- senen optreden: 5 milligram per persoon per dag (Lowest Observed Adverse Effect Level).21-24 Het Amerikaanse Institute of Medicine beschrijft dat er meer dan honderd goed gedocumenteerde gevallen van neurologische klachten in ver- band staan met het gebruik van minimaal 5 milligram PMG per dag, terwijl slechts tien goed gedocumenteerde gevallen in verband staan met het gebruik van tussen 0,33 en 2,5 milligram PMG per dag*.22 De European Food Safety Aut- hority concludeert dat het optreden van maskering van vitamine B12 deficiëntie bij doses PMG van minder dan 1 mg per dag zeer zeldzaam is.23 Zowel het Insti- tute of Medicine als de European Food Safety Authority hebben bij het bepalen van de aanvaardbare bovengrens een onzekerheidsfactor van 5 gehanteerd, wat resulteert in een aanvaardbare bovengrens van inname van 1 milligram PMG per dag.22,23 Deze aanvaardbare bovengrens wordt ook in Nederland gehanteerd.21,24 Het Gezondheidsraadadvies Risico's van foliumzuurverrijking besteedt rela- tief veel aandacht aan cognitieve functiestoornissen die bij ouderen met een onvoldoende vitamine B12 status kunnen voorkomen, mogelijk als gevolg van foliumzuursuppletie.24 Dit is deels gedaan op basis van toentertijd `nieuwe' inzichten over het frequent optreden van een onvoldoende vitamine B12 status bij ouderen.31 Het Institute of Medicine rekent individuen met een vitamine B12 defi- ciëntie tot de algemene bevolking, omdat een groot deel van hen schijnbaar gezond is. Zowel het Institute of Medicine als het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding van de EU zien deze groep mensen wel als risicogroep voor een te hoge inname van PMG. Het Gezondheidsraadadvies Risico's van foli- umzuurverrijking heeft in dit opzicht dus uit voorzorg gehandeld. Het stelt dat zolang er geen onderzoeksresultaten zijn die uitsluiten dat individuen met een onvoldoende vitamine B12 status een negatief effect van PMG op cognitieve functies ondervinden, deze groep niet mag worden blootgesteld aan extra PMG.24
* Zes van de tien patiënten met pernicieuze bloedarmoede die neurologische schade ondervonden, ontvingen een dosis tussen de 0,35 en 1 milligram PMG per dag gedurende 3 tot 24 maanden. Twee patiënten ontvingen een dosis van 1,25 milligram PMG per dag gedurende 3,5 tot 26 maanden, en twee andere een dosis van 1,5 to 2,55 milli- gram PMG per dag gedurende 10 tot 39 maanden.
40 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

De Britse Expert Group on Vitamins and Minerals is van mening dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om een aanvaardbare bovengrens te bepalen. Wel heeft zij als guidance level een inname van 1 milligram PMG per persoon per dag vastgesteld voor volwassenen op basis van het hierboven beschreven maskerende effect van foliumzuur.32
Het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding van de EU heeft de aanvaardbare bovengrens van 5-MTHF, de andere synthetische vorm van foli- umzuur, op hetzelfde niveau gesteld als dat van PMG.33

Huidige voedingsnormen 41


42 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 4

Nieuwe wetenschappelijke
ontwikkelingen

In dit hoofdstuk beoordeelt de commissie welke nieuwe wetenschappelijke inzichten zij eventueel mee moet wegen in de uiteindelijke aanbevelingen. De invloed van foliumzuur wordt achtereenvolgens besproken voor: hart- en vaat- ziekten; kanker van de dikke darm; verslechterende cognitieve functies; andere aandoeningen.

4.1 Verband met hart- en vaatziekten
De voedingsnormen voor foliumzuur stammen uit 2003.21 Sindsdien zijn er nieuwe wetenschappelijke inzichten beschikbaar gekomen. Een factor die wegens gebrek aan bewijsmateriaal in 2003 buiten beschou- wing bleef bij het vaststellen van de norm is het effect van foliumzuur op het risico op hart- en vaatziekten. Zoals ook in het Gezondheidsraadadvies Richtlij- nen Goede Voeding 2006 staat beschreven, is uit interventie-onderzoek bij patiënten met hart- en vaatziekten sindsdien niet gebleken dat inname van 0,5 tot
15 milligram PMG per dag de kans om te sterven door hart- en vaatziekten ver- kleint*.16,34-37 Dit blijkt ook niet wanneer de resultaten van individuele onderzoe-
* De resultaten van het interventie-onderzoek van het Wageningen Center for Food Sciences zijn nog niet beschik- baar. De resultaten zouden in 2005 beschikbaar moeten zijn maar het onderzoek is verlengd tot en met 2008 omdat de incidentie van hart- vaatziekten binnen de onderzoekspopulatie nog te gering is om een conclusie over het effect van foliumzuur te kunnen trekken.
Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 43

ken in een meta-analyse worden onderzocht.38 Een meta-analyse heeft meer onderscheidingsvermogen dan individuele onderzoeken, maar de totale hoeveel- heid gegevens is dus onvoldoende om een relevant effect aan te tonen. Een toekomstige analyse van de resultaten van verschillende, nog lopende, grote interventie-onderzoeken zou daarentegen wel voldoende onderscheidings- vermogen moeten hebben om tot een definitievere uitspraak te komen. De uit- komsten van deze toekomstige analyse zullen in 2008 beschikbaar komen.39 Omdat deze grote interventie-onderzoeken worden uitgevoerd met patiënten met hart- en vaatziekten, blijft onzeker of suppletie met foliumzuur effectief is voor de primaire preventie van hart- en vaatziekten.38,39 Hiervoor zijn wel aanwijzingen uit epidemiologisch onderzoek en uit onder- zoek naar de effecten van genetische polymorfismen zoals het MTHFR 677 C/T polymorfisme.40 In Canada en de Verenigde Staten werd in 1998 de verrijking van graanproducten met PMG verplicht. Sindsdien is daar het risico op sterfte aan een beroerte versneld afgenomen. In Engeland en Wales, waar in dezelfde periode verrijking niet verplicht was, is dit risico niet significant veranderd tus- sen 1990 en 2002.41
Ook een meta-analyse van zeven interventie-onderzoeken onder gezonde personen (zes onderzoeken) en patiënten (één onderzoek) vindt een beschermend effect van extra PMG op het risico op een beroerte (RR=0,82, 95 % betrouwbaar- heidsinterval 0,68-1,00). In secundaire analyses was het beschermende effect het grootst in onderzoeken met een behandelingsduur van meer dan drie jaar en een daling in het homocysteïnegehalte van minstens 20 procent. Verder was het effect groter in onderzoeken die zijn uitgevoerd in landen waar verrijking van graanproducten met PMG niet verplicht is. Geen van de onderzoeken die in de meta-analyse is opgenomen, was echter speciaal opgezet om uitsluitend het effect van PMG-suppletie op het risico op een beroerte te bestuderen. Verder kon met de meta-analyse niet worden bepaald wat het effect van verschillende doses PMG is. Ook bleef onduidelijk of het effect van suppletie met enkel PMG ver- schilt van dat van suppletie met PMG in combinatie met andere B-vitamines.42 Een andere meta-analyse van 14 interventie-onderzoeken vindt dat het gebruik van 5 tot 10 milligram PMG per dag de reactiviteit van de bloedvatwand* kan verbeteren. Doseringen van 0,4 tot 0,8 milligram PMG per dag lijken niet effectief te zijn.43 Onderzoeken onder patiënten met hart- en vaatziekten en patiënten die een veneuze thrombose hebben gehad laten geen beschermend effect zien van 2,5 tot 5 milligram PMG per dag gedurende 2,5 tot 5 jaar op het risico op een (nieuwe) veneuze thrombose.44,45
* flow-mediated vasodilatatie.

44 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Concluderend: er zijn aanwijzingen uit epidemiologisch en genetisch onderzoek dat een hoge foliumzuurinname samenhangt met een lager risico op hart- en vaatziekten. Vooralsnog heeft interventie-onderzoek onder patiënten met hart- en vaatziekten deze aanwijzingen niet kunnen bevestigen voor het risico op een hartinfarct. Wel zijn er aanwijzingen dat PMG-suppletie mogelijk het risico op een eerste beroerte vermindert.

4.2 Verband met kanker
De Britse Scientific Advisory Committee on Nutrition heeft in 2006 de aanwij- zingen voor een relatie tussen foliumzuur en kanker onderzocht. Sommige onderzoeken met dieren suggereren een tweeledig effect van foliumzuur op de ontwikkeling van kanker. In gezond weefsel kan een inname die 4 keer zo hoog is als de inname van PMG uit standaard diervoeder mogelijk de ontwikkeling van kanker onderdrukken ten opzichte van een te lage inname. Bij bestaande neoplasma zou daarentegen een vergelijkbare inname mogelijk de ontwikkeling van kanker kunnen versnellen ten opzichte van een te lage inname. Blootstelling aan niveaus die 2 of 3 keer zo hoog zijn als de inname van PMG uit standaard diervoeder, zijn niet onderzocht. Zeer grote hoeveelheden PMG (20 keer de hoeveelheid PMG uit standaard diervoeder) kunnen mogelijk in gezonde dieren het ontstaan van kanker veroorzaken.46,47 Of deze effecten ook bij mensen optreden, is onbekend. Wel is er een aantal epidemiologische onderzoeken die aanwijzingen leveren voor een dergelijk tweeledig effect. De in relatie tot foliumzuur meest onderzochte vormen van kanker zijn borst- kanker en kanker van de dikke darm. Volgens het overzichtsrapport van de Britse Scientific Commitee on Nutrition heeft geen enkel onderzoek een relatie gevon- den tussen foliumzuurinname en het risico op borstkanker. Het merendeel van deze onderzoeken is overigens uitgevoerd in de Verenigde Staten. Wel toont één onderzoek aan dat bij vrouwen bij wie in de familie borstkan- ker voorkomt een lage foliumzuurinname samenhangt met een hoger risico.48 Twee systematische overzichtsartikelen komen tot dezelfde conclusie als het overzichtsrapport van de Britse Scientific Commitee on Nutrition49,50 ­ al vindt een van deze artikelen aanwijzingen dat een voldoende foliumzuurinname moge- lijk het hogere risico op borstkanker onder vrouwen die matig of veel alcohol gebruiken kan verlagen.50
Meer recent hebben zowel een Frans als een Zweeds cohortonderzoek even- eens een hoger risico op borstkanker gevonden onder vrouwen met een lage foli- umzuurinname uit de voeding. Ten opzichte van een lage inname werkte een Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 45

inname van 300 tot 500 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten bescher- mend*.51,52
Wat betreft kanker van de dikke darm suggereren verschillende prospectieve onderzoeken een beschermend effect van foliumzuurinname op het risico op kan- ker van de dikke darm.48 Zo wordt in het rapport van de World Cancer Research Fund geconcludeerd dat er beperkte aanwijzingen zijn dat voedingsmiddelen met foliumzuur of PMG het risico op kanker van de dikke darm en het rectum kunnen verlagen (RR=0,84, 95 % betrouwbaarheidsinterval 0,76-0,93 per 100 micro- gram per dag).53 In een deel van die onderzoeken is echter niet voor alle moge- lijke verstorende factoren gecorrigeerd, zoals voor de inname van voedingsvezel of alcohol.54 Zo zou een lage foliumzuurinname het negatieve effect van een hoge alcoholinname op het risico op kanker van de dikke darm en het rectum kunnen versterken. Maar er zijn te weinig onderzoeken om dit te bevestigen.55 Er zijn geen interventie-onderzoeken die speciaal zijn opgezet om het moge- lijk beschermende effect van de foliumzuurinname op het risico op kanker te bestuderen.
In lijn met de hypothese over een tweeledig effect vinden onderzoeken naar hoge doseringen PMG juist een verhoogd risico. In een Amerikaans onderzoek is een zeer hoge inname van PMG uit de voe- ding (> 835 microgram per dag) als gevolg van excessief supplementgebruik gerelateerd aan een verhoogd risico op borstkanker ten opzichte van een inname die overeenkomt met de aanbevolen hoeveelheid.56 Van de vrouwen die in 1966 of 1967 een jaar lang hadden meegedaan aan een Brits onderzoek naar het effect van PMG-suppletie tijdens de zwangerschap, hadden degenen die 5 milligram PMG per dag ontvingen een niet-significant verhoogd risico op borstkanker na
25 jaar ten opzichte van vrouwen die placebo hadden ontvangen (RR = 2.02, 95 % betrouwbaarheidsinterval 0.88 to 4.72).57
Ook cohortonderzoeken naar foliumzuur en het risico op pancreaskanker suggereren een tweeledig effect. In personen die geen supplementen gebruikten hing een voldoende foliumzuurstatus samen met een lager risico op pancreaskan- ker, terwijl in personen die wel supplementen gebruikten er geen relatie bestond.58 Een meta-analyse naar het risico op kanker van de dikke darm en het rectum suggereert eveneens dat het beschermende effect sterker is voor de
* In het Zweedse onderzoek bedroeg een lage foliumzuur inname (mediaan) uit voedingsmiddelen 153 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten (uit de voeding 160 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten) en een hoge foliumzuurinname (mediaan) uit voedingsmiddelen 302 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten (uit de voe- ding 456 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten).51 In het Franse onderzoek was dit respectievelijk 296 en
522 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten per dag.52
46 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

inname van foliumzuur dat van nature in de voeding voorkomt dan voor de inname van PMG uit voedingsmiddelen en supplementen.59 Bij observationeel onderzoek bestaat de mogelijkheid dat onvoldoende is gecorrigeerd voor verstorende factoren. Daarom hoeft het effect van supplement- gebruik op het kankerrisico niet persé het gevolg te zijn van een te hoge PMG inname. Vaak gebruiken supplementgebruikers namelijk PMG in combinatie met andere vitamines en mineralen. Hoge doseringen van sommige daarvan zijn in verband gebracht met verhoogd risico op overlijden.60 De Britse Scientific Commitee on Nutrition concludeerde in 2006 dat de trends in het aantal gevallen van kanker van de dikke darm in de Verenigde Sta- ten en Canada geen bewijsmateriaal vormen voor een samenhang tussen folium- zuurverrijking en de versnelde groei van een bestaand neoplasma van de dikke darm, maar dat ze wel een reden tot bezorgdheid vormen.48 In een nog recenter artikel, uit 2007, wordt echter een tegenovergestelde conclusie bereikt. In dat artikel wordt beschreven dat het aantal gevallen van kanker van de dikke darm in de tweede helft van de jaren negentig is gestegen, terwijl er eerder nog een dalende trend te zien was. Het aantal gevallen begon in de Verenigde Staten in 1996 en in Canada in 1998 te stijgen en piekte in de Verenigde Staten in
1998 en in Canada in 2000. Deze perioden vallen samen met de overgangsperi- ode van vrijwillige naar verplichte verrijking, waarin de inname van PMG is toe- genomen. Sindsdien zijn er jaarlijks 4 tot 6 gevallen van kanker van de dikke darm per 100.000 personen meer ten opzichte van de oorspronkelijke trend.61 Volgens een andere publicatie op basis van dezelfde gegevens bedroeg de jaarlijkse procentuele verandering in het aantal gevallen van kanker van de dikke darm onder mannen -2,1 procent in de periode 1986 tot 1996, 1,1 procent in de periode 1996 tot 1998 en -2,6 procent in de periode 1998 tot 2004. Onder vrou- wen was dit respectievelijk -1,8, 1,8 en -2,2 procent. Of de sterfte aan kanker van de dikke darm ook tijdens deze specifieke perioden verschilden is niet onder- zocht. 62 Mason en collega's suggereren dat het introduceren van extra PMG in de voeding via verplichte verrijking mogelijk samenhangt met een versnelde trans- formatie van goedaardaardige gezwellen in kanker. Het is echter niet uit te slui- ten dat bovenstaande bevinding op toeval berust.
Er zijn twee onderzoeken naar het effect van PMG op het optreden van ade- nomen in patiënten met eerdere adenomen van de dikke darm en het rectum. Een Brits interventie-onderzoek vond geen effect van de inname van 0,5 mil- ligram PMG per dag gedurende drie jaar op het risico op adenomen (RR=1,07,
95 % betrouwbaarheidsinteval 0,85-1,34) of gevorderde adenomen met een ver- hoogde kans kwaadaardig te worden (RR=0,98, 95 % betrouwbaarheidsinterval 0,68-1,40).63
Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 47

In een Amerikaans interventie-onderzoek waarin patiënten gedurende drie jaar 1 milligram PMG per dag of een placebo gebruikten, bestond er eveneens geen verschil in het risico op adenomen na drie jaar (RR=1,04, 95 % betrouw- baarheidsinterval 0,90-1,20) of bij de tweede controle drie tot vijf jaar later (RR=1,13, 95 % betrouwbaarheidsinterval 0,93-1,37). Wel was PMG-suppletie bij de tweede controle geassocieerd met een 67 procent verhoogd risico op gevorderde adenomen met een verhoogde kans kwaadaardig te worden (RR=1,67, 95 % betrouwbaarheidsinterval 1,00-2,80) en een meer dan tweemaal verhoogd risico op het hebben van minstens drie adenomen (RR=2,32, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,23-4,35).64 Deze bevinding kan op twee manieren worden geïnterpreteerd. Een is dat alleen langdurig gebruik van een PMG-sup- plement leidt tot een verhoogd risico. Een andere is dat het risicoverhogende effect pas optreedt na een latentieperiode van ongeveer drie jaar.63 Ook zijn er interventie-onderzoeken met als secundaire uitkomstmaat het risico op kanker die geen beschermend effect vinden van PMG-suppletie. In het Heart Outcome Prevention Evaluation (HOPE) 2 onderzoek hing het gebruik van 2,5 milligram PMG per dag gedurende vijf jaar samen met een 36 procent hoger risico op kanker van de dikke darm (RR=1,36, 95 % betrouwbaarheidsin- terval 0,89-2,08) onder patiënten met vaatziekten of diabetes. Wat de gebruike- lijke inname van foliumzuur uit de voeding was is niet gerapporteerd. Wel is bekend dat 72 procent van de deelnemers in landen wonen waarin verrijking met PMG verplicht is.36 In het Norwegian Vitamin (NORVIT) onderzoek verschilde het risico op kanker* daarentegen niet tussen patiënten met een hartinfarct die 0,8 milligram PMG per dag of placebo gedurende 3¼ jaar ontvingen. In Noorwegen is verrijking met PMG niet verplicht. Wel was het risico lager in patiënten die vitamine B6 ontvingen.35 Deze bevindingen zouden dus kunnen wijzen op het genoemde tweeledige effect van foliumzuur, maar geven geen uitsluitsel. De beschreven interventie-onderzoeken zijn alle uitgevoerd met PMG en niet met foliumzuur dat van nature in de voeding voorkomt. Het is nog onduidelijk in welke mate PMG wordt gereduceerd en gemethyleerd door darmcellen tot 5- methyleentetrahydrofolaat.25 Wel is bekend dat ongemetaboliseerd PMG in het bloed kan worden gedetecteerd bij orale doses van minimaal 260 microgram PMG.48,65 In een Amerikaans onderzoek onder postmenopausale vrouwen bestond er een negatief verband tussen de aanwezigheid van ongemetaboliseerd PMG in plasma en de cytotoxiciteit van natural killer cellen.66 Natural killer cellen spelen een rol bij de vernietiging van tumorcellen en zijn van belang voor een normale immuunfunctie.67,68 Er is echter geen bewijsmateriaal voor een verband tussen de
* De verschillende vormen van kanker zijn niet apart onderzocht.
48 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

cytotoxiciteit van natural killer cellen en het risico op kanker. Er zijn onvol- doende gegevens om de langetermijneffecten van blootstelling aan ongemetabo- liseerd PMG in de circulatie vast te stellen.
Een factor die het onderzoek naar effecten van foliumzuur op kanker compli- ceert, is dat ook andere B-vitamines mogelijk een rol spelen. In een patiënt-con- troleonderzoek hing bij een lage vitamine B2 inname, een hoge inname van foliumzuur samen met een hoger risico op adenomen van de dikke darm en het rectum. Een hoge inname van vitamine B2 hing, vooral bij een hoge foliumzuur- inname, juist samen met een lager risico op adenomen.69 Ook bij de behandeling van kanker speelt foliumzuur een rol. Weefsel waarin bloedcellen worden aangemaakt is zeer gevoelig voor een tekort aan foliumzuur. Kinderen met leukemie of lymfomen worden daarom vaak behandeld met foli- umzuurantagonisten. Het is echter onvoldoende onderzocht of de inname van foliumzuur dat van nature voorkomt in voedingsmiddelen of PMG de effectivi- teit van de behandeling in mensen beïnvloedt.23,70 Concluderend: dierexperimenteel onderzoek wijst uit dat een hoge foliumzuurin- name samenhangt met een lager risico dat kanker optreedt in gezond weefsel en met een hoger risico op kanker bij bestaande neoplasma. Beide effecten traden op vanaf een blootstelling aan 4 keer de hoeveelheid PMG uit standaard diervoe- der. Wat het effect is van blootstelling aan niveaus die 2 of 3 keer zo hoog zijn is niet onderzocht. Bij een inname van 20 keer de hoeveelheid PMG uit standaard diervoeder ontstonden ook bij gezonde dieren neoplasma. Uit epidemiologisch onderzoek en interventie-onderzoek komen aanwijzin- gen dat zowel een te lage inname van foliumzuur uit voedingsmiddelen (150-300 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten) als een inname van 0,8 tot 2,5 mil- ligram PMG uit supplementen mogelijk het risico op kanker van met name de dikke darm kunnen verhogen ten opzichte van een inname van 300 tot 500 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten. Het is dus niet uit te sluiten dat een hoge dosis PMG mogelijk de transformatie van goedaardige gezwellen in kwaadaardige gezwellen kan versnellen. De aanwijzingen zijn echter nog onvol- doende sterk om een conclusie te trekken over de rol van foliumzuur uit de voe- ding bij het ontstaan, de groei of de behandeling van kanker. Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 49


4.3 Verband met cognitief functioneren en interactie met vitamine B12 status

Observationele onderzoeken suggereren dat bij ouderen een hoger homocysteï- negehalte van plasma samenhangt met een slechter cognitief functioneren en met risico op dementie.
Resultaten van onderzoeken naar de inname en status van foliumzuur en/of vitamine B12 en cognitief functioneren zijn echter niet eenduidig. De meeste gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken hebben geen effect laten zien van foliumzuur of vitamine B12 op de cognitieve functies van ouderen. Dit kan zijn veroorzaakt door een te kleine onderzoekspopulatie, een te korte duur van de behandeling of een te weinig specifieke test voor het vaststellen van rela- tief kleine veranderingen in cognitief functioneren.16,48,71-73 Een uitzondering hierop vormt een onderzoek onder ouderen van 50 tot 70 jaar met een verhoogd homocysteïnegehalte in plasma en een voldoende vita- mine B12 status, wat betekent dat zij een lage foliumzuurinname hadden*.74 In tegenstelling tot andere onderzoeken op dit gebied, hebben de onderzoekers gebruik gemaakt van diverse specifieke cognitieve testen. De extra inname van
800 microgram PMG per dag gedurende drie jaar had een positief effect op het geheugen en informatieverwerkende functies. Deze domeinen van het cognitief functioneren zijn gevoelig voor veroudering. In tegenstelling tot bovenstaand positief effect van foliumzuur op het cogni- tief functioneren van ouderen met een voldoende vitamine B12 status, is geopperd dat er voor ouderen met een onvoldoende vitamine B12 status mogelijk een nega- tief effect van foliumzuur op hun cognitief functioneren bestaat. Dit mogelijk negatieve effect vormde de hoofdreden voor een advies van de Gezondheidsraad in 2000 tegen foliumzuurverrijking.24 Interventie-onderzoeken op dit gebied heb- ben door hun eerder beschreven beperkingen niet meer duidelijkheid gegeven over deze problematiek.16,48,71,75,76
Ook een drietal Amerikaanse epidemiologische onderzoeken heeft het effect van vitamine B12 en foliumzuur op cognitieve achteruitgang onderzocht (tabel
4.1). Onder 60-plussers die deelnamen aan de Amerikaanse National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES onderzoek) in de periode 1999-2002 werd een positief effect gevonden van een zeer hoog foliumzuurgehalte in serum
* Een verhoogd homocysteïnegehalte van plasma is gedefinieerd als een totaal homocysteïnegehalte van 13-26 micromol per liter en een normale vitamine B12 status als een cobalaminegehalte van serum groter of gelijk aan 200 picomol per liter.

50 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

op het cognitief functioneren van ouderen met een voldoende vitamine B12 status. Bij ouderen met een onvoldoende vitamine B12 status vond men juist een negatief effect.77 Onder 65-plussers die deelnamen aan de Chicago Health and Aging Pro- ject was de afname in cognitief functioneren gedurende zes jaar juist enigszins groter bij personen met een hoge foliumzuurinname uit de voeding dan bij perso- nen met een lage foliumzuurinname. De auteurs geven echter geen informatie over een eventuele invloed van inname van vitamine B12.78 Een derde cohortonderzoek onder Amerikaans-Mexicaanse ouderen laat geen relatie zien tussen het foliumzuurgehalte van rode bloedcellen en het risico op dementie of cognitieve achteruitgang zonder dementie. Ook in dit onderzoek is echter niet onderzocht wat het effect is van de vitamine B12 status op de relatie tussen foliumzuurstatus en cognitief functioneren.79 Al met al is het dus nog onduidelijk of foliumzuur neurologische symptomen kan verergeren bij personen met een onvoldoende vitamine B12 status.
In tegenstelling tot vroeger, zijn specialisten tegenwoordig beter bedacht op de mogelijkheid dat aan neurologische symptomen mogelijk een vitamine B12 deficiëntie ten grondslag ligt. Wel is geopperd ­ maar vooralsnog niet onderzocht ­ dat als gevolg van verrijking met PMG personen met een vitamine B12 deficiën- tie een groter risico lopen op het krijgen van neurologische klachten. Omdat PMG bloedarmoede als gevolg van een vitamine B12 deficiëntie kan maskeren, blijven deze personen zich fit voelen en zullen zij pas naar de huisarts gaan als neurologische klachten ontstaan.80 Daar komt nog bij dat de neurologische klach- ten ­ depressiviteit, tintelingen ­ erg vaag kunnen zijn. Volgens andere auteurs zullen echter patiënten met een vitamine B12 deficiëntie zonder bloedarmoede bij deze klachten juist eerder een arts consulteren dan patiënten die als gevolg van bloedarmoede lethargisch zijn.81,82
Concluderend: het is onvoldoende onderzocht of extra foliumzuur of PMG bepaalde domeinen van het cognitief functioneren kan beïnvloeden die naarmate men ouder wordt neigen af te nemen. Dit geldt zowel in positieve zin bij ouderen met een voldoende vitamine B12 status als in negatieve zin bij ouderen met een onvoldoende vitamine B12 status.
Het lijkt de commissie onwaarschijnlijk dat bij verrijking met PMG personen met een onvoldoende vitamine B12 status een groter risico zouden lopen op neu- rologische klachten dan personen met een ernstige vitamine B12 deficiëntie, op wie de aanvaardbare bovengrens van inname is gebaseerd. Daarom is de com- missie van mening dat de aanvaardbare bovengrens van 1 milligram PMG per dag ook geldt voor personen met een onvoldoende vitamine B12 status. Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 51

Tabel 4.1 Onderzoeken naar het effect van vitamine B12 en foliumzuur op cognitief functioneren. Onderzoek N, leeftijd Vitamine B12 Foliumzuur Effect op cogni- Beperkingen onder- tieve achteruitgang zoek NHANESa77
Dwarsdoorsnede N=1459, Onvoldoende Serum foliumzuur OR=2,6 (1,1-6,1) Eén cognitieve test. > 60 jaar vitamine B12 statusb > 59 nmol/l versus Onderzoek is Voldoende vitamine Cohort, 6 jaar N=3718, De vitamine B12 20 % van de populatie Ruw: - 0.01 Eenmalige bepaling follow-up > 65 jaar inname had geen met hoogste (P=0,15) inname, bij 86 % effect op de cognitieve foliumzuurinname gestandaardiseerde gebeurde dit voor de achteruitgang, ook (mediaan 742 eenheden invoering van niet na correctie voor microgram per dag) Na correctie voor verplichte verrijking; foliumzuur. Alleen bij versus de 20 % met verstorende geen onderscheid
80-plussers was een laagste inname factoren: - 0.02 tussen hogere vitamine B12 (mediaan 186 (P=0,002) biobeschikbaarheid inname gerelateerd microgram per dag) c gestandaardiseerde van natuurlijk en aan een verminderde eenheden synthetisch foliumzuur. cognitieve
achteruitgang.
Sacramento Area Latino Study on Aging79
Cohort, 4,5 jaar N=1779, De relatie tussen Foliumzuurgehalte HR=0,85 (0,57- Onderzoek is follow-up > 60 jaar plasma vitamine B12 en rode bloedcellen 1,24) voor het uitgevoerd na de cognitieve (gemiddeld 1144 krijgen van invoering van achteruitgang was U- ± 363 nmol/l) c dementie of verplichte verrijking vormig en werd niet cognitieve beïnvloed door de achteruitgang foliumzuurstatus. zonder dementie a National Health and Nutrition Examination Survey. b Een onvoldoende vitamine B12 status is gedefinieerd als een serum cobalamine gehalte kleiner dan of gelijk aan 148 pmol per liter of een methylmalonzuurgehalte van plasma groter dan 120 nmol per liter. Een vitamine B12 status geldt als goed bij een serum cobalamine gehalte groter dan 148 pmol per liter en een methylmalonzuurgehalte van plasma tussen 60-120 nmol per liter.
c Het effect van vitamine B12 op de relatie tussen foliumzuur en cognitieve achteruitgang is niet onderzocht.
4.4 Verband met andere aandoeningen
Extra PMG is niet alleen in verband gebracht met een kleiner risico op het krij- gen van een kind met een neurale buisdefect, maar ook met een kleiner risico op andere aangeboren afwijkingen en een groter risico op meerlingzwangerschap- pen. Verder is gesuggereerd dat foliumzuur een rol speelt bij depressie, botbreu- ken en gehoorverlies.
Volgens een systematische meta-analyse van 41 onderzoeken naar het effect van een multivitaminesupplement met PMG op de zwangerschapsuitkomst hangt het gebruik van extra PMG rond de conceptie samen met een lager risico op het
52 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

krijgen van een kind met aangeboren hartafwijkingen en afwijkingen aan lede- maten. Het risico op een kind met een hazenlip ­ al dan niet in combinatie met een gespleten gehemelte, urinebuisdefecten of een waterhoofd ­ was eveneens verlaagd met het gebruik van een multivitamine met PMG. Deze effecten bereik- ten echter alleen significantie in de meta-analyse van patiëntcontrole-onderzoe- ken, maar niet in de meta-analyse van cohort- en interventie-onderzoeken.83 Omdat het ethisch niet te verantwoorden is om vrouwen tegenwoordig extra PMG rondom de conceptie te onthouden, kunnen deze effecten niet in een expe- rimenteel onderzoek onder vrouwen worden gecontroleerd. Verder bewijsmateri- aal hiervoor zal beperkt blijven tot de gegevens uit epidemiologisch, dierexperimenteel en in-vitro onderzoek.
De zorg bestaat dat foliumzuursuppletie mogelijk een hoger risico op meer- lingzwangerschappen geeft. Er zijn suggesties dat het gebruik van PMG rondom de conceptie het risico op tweelingzwangerschappen verhoogt (OR=1,25, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,91-1,73).84 Bij vrouwen die via in-vitro fertilisatie met terugplaatsing van meerdere embryo's zwanger worden kan een hoge PMG inname het risico op meerlingzwangerschappen mogelijk verhogen.48 Er zijn onvoldoende aanwijzingen uit interventie- en cohortonderzoeken dat foliumzuur de kans op een depressie verkleint. Ook is er onvoldoende onderzoek om te bepalen of foliumzuur een preventief effect heeft op botbreuken.48 Verder is er één onderzoek onder 728 mannen en vrouwen van 50 tot 70 jaar met een verhoogd homocysteïnegehalte waarin een klein, voor mensen niet te horen, beschermend effect van extra PMG tegen gehoorverlies is gevonden.85 Concluderend: er zijn aanwijzingen dat het gebruik van extra PMG rondom de conceptie samenhangt met een lager risico op het krijgen van een kind met een andere aangeboren afwijking dan een neurale buisdefect. Ook zijn er aanwijzin- gen dat een hoge inname van PMG mogelijk het risico op tweelingzwanger- schappen vergroot. Er zijn verder geen duidelijke aanwijzingen uit cohort- en interventie-onderzoeken voor een verband tussen foliumzuur en depressie. Ten slotte zijn er te weinig goede interventie-onderzoeken om conclusies te trekken over een mogelijk beschermend effect van foliumzuur bij oudere mensen tegen botbreuken en gehoorverlies.

4.5 Conclusie
Sinds de publicatie van de voedingsnormen voor foliumzuur in 2003 zijn nieuwe onderzoeksresultaten beschikbaar gekomen. Het gaat daarbij vooral om de relatie tussen foliumzuur en het risico op hart- en vaatziekten, kanker van de dikke darm Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 53

en andere aandoeningen zoals botbreuken en om de invloed van foliumzuur op het cognitief functioneren (tabel 4.2).
Onderzoeken bij patiënten met hart- en vaatziekten tonen geen beschermend effect aan van extra PMG tegen hart- en vaatziekten. Wel zijn er nieuwe aanwij- zingen dat extra PMG mogelijk het risico op een beroerte kan verminderen. Het- zelfde geldt voor het risico op een kind met aangeboren afwijkingen, anders dan een neurale buisdefect. Toch vindt de commissie dat deze aanwijzingen onvol- doende sterk zijn om mee te wegen bij haar risk-benefit afweging. Dierexperimenteel onderzoek suggereert dat ­ ten opzichte van een te lage inname ­ een inname van PMG die vier keer zo hoog is als de inname uit stan- daard diervoeder mogelijk het ontstaan van kanker kan tegengaan bij gezonde dieren, en kan bevorderen in dieren met een neoplasma. Epidemiologisch onder- zoek en interventie-onderzoek lijkt deze suggestie deels te bevestigen. Er zijn namelijk suggesties dat zowel een te lage inname van foliumzuur (150-300 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten) als een hoge inname van PMG uit supplementen (0,8-2,5 milligram PMG per dag) samenhangt met een hoger risico op kanker van met name de dikke darm, in vergelijking met een inname van 300 tot 500 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten. Het is dus niet uit te sluiten dat een hoge dosis PMG de transformatie van goedaardige gezwellen in kwaadaardige gezwellen kan versnellen. De commissie vindt de aanwijzingen echter nog onvoldoende sterk om een conclusie te trekken over de rol van foliumzuur uit de voeding bij het ontstaan, de groei of de behandeling van kanker. In de risk-benefit analyse houdt zij hier dan ook geen rekening mee. De commissie concludeert dat er ­ ondanks nieuwe onderzoeksresultaten ­ nog geen duidelijkheid bestaat over mogelijk negatieve effecten van een hoge PMG-inname op het cognitief functioneren van personen met een onvoldoende vitamine B12 status. Deze mogelijke effecten vormden in het Gezondheidsraadad- vies Risico's van foliumzuurverrijking de belangrijkste reden om tegen verrijking met PMG te adviseren. Het lijkt de commissie onwaarschijnlijk dat bij verrijking met PMG personen met een onvoldoende vitamine B12 status een groter risico zouden lopen op neurologische klachten dan personen met een ernstige vitamine B12 deficiëntie, op wie de aanvaardbare bovengrens van inname is gebaseerd. Daarom is de commissie van mening dat de aanvaardbare bovengrens van 1 mil- ligram PMG per dag ook geldt voor personen met een onvoldoende vitamine B12 status.

54 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Tabel 4.2 Overzicht van bewijskracht van nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen opgesplitst naar gewenste en ongewenste effecten (zie bijlage C voor een beschrijving van de indeling en codes). Bewijskracht Gewenste effecten Ongewenste effecten Overtuigend PMG-suppletie verlaagt het risico op een kind met een neurale buisdefect.
A129
Aannemelijk Een optimale inname van foliumzuur uit voedings- Een hoge inname van PMG verhoogt het risico op middelen hangt samen met een lager risico op kanker meerlingenzwangerschappen onder vrouwen die via van de dikke darm en borst. in-vitro fertilisatie zwanger worden. B148,59, B251,52 B148 PMG-suppletie verlaagt het risico op beroerte (pri- maire preventie).
B142
PMG-suppletie rondom de conceptie verlaagt het risico op een kind met bepaalde andere aangeboren afwijkingen dan een neurale buisdefect, zoals afwij- kingen aan hart en ledematen.
B183
Onvoldoende PMG-suppletie verlaagt het risico op hart- en vaat- Een hoge inname van PMG kan de progressie van ziekten bij patiënten met hart- en vaatziekten (secun- kanker van de dikke darm en het rectum en de borst daire preventie). versnellen. A138 C48, A264, B256 Het gebruik van extra PMG beschermt oudere men- Een zeer hoge inname van PMG heeft een negatief sen tegen depressie. effect op de cognitieve functie van ouderen met een B148 onvoldoende vitamine B12 status en een positief effect op de cognitieve functie van ouderen met een vol- doende vitamine B12 status. B277 PMG-suppletie verbetert de cognitieve functie van PMG-suppletie rondom de conceptie verhoogt het ouderen met een verhoogd homocysteïnegehalte. risico op tweelingzwangerschappen. A274 B184 Het gebruik van extra PMG beschermt oudere men- sen tegen botbreuken.
B148
Het gebruik van extra PMG beschermt oudere men- sen tegen gehoorverlies.
A285

Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen 55


56 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 5

De Nederlandse inname van
foliumzuur

Dit hoofdstuk gaat over de hoeveelheid foliumzuur die de Nederlandse bevol- king binnenkrijgt, ofwel de foliumzuurvoorziening. Eerst bespreekt de commis- sie hoe die foliumzuurvoorziening bepaald wordt. Vervolgens beoordeelt ze de gevonden waarden. Ook beschrijft zij wat de belangrijkste bronnen van folium- zuur in de Nederlandse voeding zijn, waarbij zij apart aandacht besteedt aan het gebruik van PMG-supplementen door vrouwen die zwanger willen worden. Tot slot wordt nagegaan in welke mate een te hoge inname van PMG in Nederland voorkomt.

5.1 Methoden om de foliumzuurvoorziening te bepalen Om te bepalen of de foliumzuurvoorziening voldoende is, zijn drie stappen nodig. Allereerst worden de innamegegevens verzameld: wat eten en drinken mensen in Nederland en hoeveel foliumzuur zit in die verzamelde voedingsmid- delen en supplementen? Stap twee is een vergelijking met de voedingsnormen, die aangeven hoeveel foliumzuur mensen van verschillende geslachten en leeftij- den nodig hebben voor hun gezondheid. Op basis hiervan wordt het mogelijk de foliumzuurinname van verschillende groepen te beoordelen: is die te laag, te hoog, of goed? Stap drie ten slotte, dient om uitsluitsel te geven over de schatting uit stap twee: de foliumzuurstatus* van een bepaalde groep mensen wordt onder-
* Foliumzuur- en homocysteïnegehalten van het bloed. De Nederlandse inname van foliumzuur 57

zocht. Ook wordt eventueel onderzoek gedaan naar aandoeningen waarvan wordt vermoed dat ze samenhangen met een te lage of te hoge inname.


5.1.1 Innamegegevens
De meeste innamegegevens waar dit advies zich op baseert, komen uit de voed- selconsumptiepeilingen. Tot 2000 zijn deze innamegegevens op twee aaneenge- sloten dagen verzameld. Dergelijke gegevens zijn dus niet onafhankelijk, maar geven wel inzicht in de dag-tot-dag variatie. Voor deze variatie kan worden gecorrigeerd. De term `waargenomen inname' doelt op de ongecorrigeerde inna- megegevens, de term `gebruikelijke inname' op de gecorrigeerde. Het gemid- delde van de gebruikelijke inname is vergelijkbaar met het gemiddelde van de waargenomen inname, maar de variatie is kleiner.86 Voor het vaststellen van het aantal mensen dat een te lage of te hoge inname heeft, hebben gegevens over de gebruikelijke inname de voorkeur.

5.1.2 Vergelijken van innamegegevens en voedingsnorm Voor het schatten van het percentage mensen in een bevolking dat het risico loopt op een ongewenst niveau van inname, bestaan twee kwantitatieve methoden: de grenswaarden- en de waarschijnlijkheidsbenadering. De grenswaardenbenade- ring geeft informatie over welk percentage van de bevolking een inname boven of onder een bepaalde voedingsnorm heeft. De waarschijnlijkheidsbenadering combineert de verdeling van de gebruikelijke inname en de verdeling van de behoefte in een bevolkingsgroep om tot een schatting te komen van het percen- tage van de bevolking met een inname die onder de behoefte ligt. Hierdoor wordt de nauwkeurigheid van de schatting verbeterd. Bij de toepassing van de waarschijnlijkheidsbenadering zijn echter twee aan- names gehanteerd die nopen tot de nodige voorzichtigheid bij het interpreteren van de uitkomsten. Ten eerste is een gemiddelde foliumzuurbehoefte voor kinde- ren afgeleid van die voor volwassenen. De waarschijnlijkheidsbenadering kan namelijk alleen worden toegepast als de verdeling van de behoefte bekend is, dus wanneer er een gemiddelde behoefte en een aanbevolen hoeveelheid zijn vastge- steld. Voor foliumzuur is voor kinderen echter alleen een adequate inname vast- gesteld, omdat de Gezondheidsraad eerder van oordeel was dat er onvoldoende gegevens waren om een gemiddelde behoefte voor kinderen vast te stellen. Ten tweede is de uitkomst van de waarschijnlijkheidsbenadering sterk afhankelijk van de veronderstelde variatie in behoefte, die de Gezondheidsraad slechts glo- baal heeft kunnen vaststellen. Hierbij is ervoor gekozen om één behoefteverde-
58 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

ling te beschrijven met een relatief grote variatiecoëfficiënt, om ook de behoefte van personen met het MTHFR-677-T/T genotype te dekken.21,87,88


5.2 De foliumzuurvoorziening van de Nederlandse bevolking
5.2.1 Gegevens over de inname van foliumzuur De voedselconsumptiepeilingen laten zien dat de inname van foliumzuur uit voe- dingsmiddelen in de periode tussen 1988 en 1998 met 3,5 procent is gedaald.89-91 Volgens de grenswaardebenadering lag in de derde voedselconsumptiepeiling (1997/98) en het voedingsstoffeninname-onderzoek onder jonge peuters (2002) de gemiddelde inname van alle bevolkingsgroepen ­ behalve van kinderen tot en met 3 jaar ­ ruim onder de aanbevolen hoeveelheid of adequate inname (tabel
5.1).87,90-92
Bij de berekening van de inname is niet gecorrigeerd voor verschillen in bio- beschikbaarheid van foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt en PMG dat aan voedingsmiddelen is toegevoegd. Dit probleem heeft geen noe- menswaardige invloed op de schatting van de inname door de meeste bevol- kingsgroepen, omdat er tot 2003 niet of nauwelijks met PMG verrijkte voedingsmiddelen verkrijgbaar waren. Een uitzondering hierop is de inname van foliumzuur door zuigelingen en jonge peuters in de leeftijd van 9 tot 18 maanden die opvolgmelk gebruikten.92 Opvolgmelk bevat namelijk 11-13 microgram PMG per 100 milliliter.93 De foliumzuurinname van deelnemers aan de voedsel- consumptiepeiling onder jongvolwassenen (2003) en aan het MORGEN-onder- zoek (1993-97) zijn vergelijkbaar met de innamegegevens uit de derde voedselconsumptiepeiling (1997/1998)* (tabel 5.2).94,95 Ook met een waarschijnlijkheidsbenadering is een schatting gemaakt van het aantal mensen met een inname van foliumzuur die lager is dan de gemiddelde behoefte. Deze schatting is gebaseerd op gegevens uit de derde voedselconsump- tiepeiling (1997/1998). Zoals reeds beschreven is deze schatting sterk afhanke- lijk van de spreiding in de behoefte (variatiecoëfficiënt), die de Gezondheidsraad slechts globaal heeft kunnen vaststellen.
* Omdat in de periode 1993-1996 er nog geen en rond 2003 er nog nauwelijks met PMG verrijkte producten op de markt waren, wordt verondersteld dat de geschatte inname in microgrammen gelijk is aan de inname in micro- grammen voedingsfoliumzuur equivalenten.
De Nederlandse inname van foliumzuur 59

Tabel 5.1 Gemiddelde en percentielen van de gebruikelijke inname van foliumzuur in microgram voedingsfoliumzuurequiva- lenten per dag in derde voedselconsumptiepeiling (1997/98) en het voedingsstoffen inname-onderzoek onder jonge peuters (2002). a,87,92
Gemiddelde inname P1 P10 P25 P50 P75 P90 P99 (standaarddeviatie)
Zuigelingen 9 maand 123 (26) 74 92 104 120 138 157 195 Zuigelingen 12 maand 126 (23) 81 98 110 124 140 156 188 Zuigelingen 18 maand 114 (26) 63 82 95 111 129 148 184 Kinderen 1-3 jaar 113 (33) 39 66 83 106 131 154 217 Kinderen 4-8 jaar 129 (35) 46 75 97 121 151 184 293 Kinderen 9-13 jaar 158 (39) 68 98 117 148 187 226 330 Kinderen 14-18 jaar 182 (46) 56 108 132 169 212 260 373 Mannen 19-50 jaar 216 (61) 79 126 157 202 249 306 508 Vrouwen 19-50 jaar 173 (50) 59 97 123 161 205 253 388 Mannen 51-65 jaar 221 (59) 91 135 164 203 254 324 434 Vrouwen 51-65 jaar 182 (49) 71 107 132 168 213 272 390 Mannen >65 jaar 202 (61) 70 113 150 189 236 298 438 Vrouwen > 65 jaar 178 (53) 65 99 126 167 207 251 409 a De geschatte inname heeft betrekking op de totale foliumzuurinname uit voedingsmiddelen, dus zowel natuurlijk folium- zuur als PMG. Inname van PMG uit supplementen valt hier buiten. Er is echter niet gecorrigeerd voor verschillen in bio- beschikbaarheid tussen foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt en PMG. Dit heeft tot een onderschat- ting van de foliumzuurinname geleid in jonge peuters die opvolgmelk gebruiken. De extra foliumzuurinname uit opvolg- melk is 59 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten voor 9 maanden oude zuigelingen, 36 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten voor 12 maanden oude zuigelingen en 4 microgram voedingsfoliumzuurequivalenten voor 18 maanden oude zuigelingen.93 Omdat er tot 2003 nog geen of nauwelijks andere met PMG verrijkte voedingsmid- delen op de markt waren, heeft het niet corrigeren voor verschillen in biobeschikbaarheid geen gevolgen voor de schatting van de inname in de andere bevolkingsgroepen. Tabel 5.2 Inname van foliumzuur door volwassenen in de voedselconsumptiepeiling onder jongvol- wassenen (2003) en het MORGEN onderzoek in voedingsfoliumzuur equivalenten. Onderzoek Geslacht, leeftijd Gemiddelde inname foliumzuur (standaard deviatie) Voedselconsumptiepeiling onder jongvolwassenen 2003a,b Mannen 19-35 jaar 223 (60) Vrouwen 19-35 jaar 155 (36) MORGEN cohorta,c 1993-199794,95
Mannen 20-65 jaar 239 (73) Vrouwen 20-65 jaar 192 (54) a Inname van PMG uit supplementen is niet bepaald. b De gebruikelijke inname van foliumzuur. c De waargenomen inname van foliumzuur.
60 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Met de waarschijnlijkheidsbenadering is het percentage personen dat een lagere inname had dan de gemiddelde behoefte geschat op: · 10 procent van de kinderen van 1 tot en met 3 jaar, · 31 procent van de kinderen van 4 tot en met 8 jaar, · 48 procent van de kinderen van 9 tot en met 13, · 61 procent van de adolescenten van 14 tot en met 18 jaar, · 40 tot 68 procent van de volwassenen.87
5.2.2 Gegevens over de foliumzuurstatus
Voor het bepalen van de foliumzuurstatus zijn verschillende grenswaarden gehanteerd door de Gezondheidsraad. Een foliumzuurgehalte van serum dat lager is dan 10 nmol/l is een vroeg symptoom in de ontwikkeling van een folium- zuurdeficiëntie. Een gehalte dat lager is dan 7 nmol per liter is geassocieerd met neutrofiele hypersegmentatie, evenals een foliumzuurgehalte van rode bloedcel- len lager dan 325 nmol per liter. Ook blijkt bij deze grenswaarde van rode bloed- cellen DNA-schade in lymfocyten aantoonbaar. Verder wordt een homocysteïne- gehalte boven de 15 micromol per liter als te hoog beschouwd.21 Beperkt beschikbare gegevens uit onderzoek naar de foliumzuurstatus zwak- ken de aanwijzingen over een te lage inname af. De statusgegevens komen voor- namelijk uit onderzoeken waarin de deelnemers niet persé een goede afspiegeling hoefden te vormen van de Nederlandse bevolking of van een speci- fieke bevolkingsgroep.
In een onderzoek onder blanke kinderen van 0 tot 19 jaar uit de regio Nijme- gen lag het foliumzuurgehalte in het bloed van alle kinderen boven de ondergrens van10 nmol per liter*.96
In onderzoeken onder volwassenen varieert het percentage personen met een onvoldoende foliumzuurstatus van 8 tot 25 procent (tabel 5.3).15,95,97 Van de man- nen van Marokkaanse afkomst lijkt maar liefst 40 procent een onvoldoende foli- umzuurstatus te hebben.98 Onder ouderen varieert het percentage met een onvoldoende foliumzuurstatus van 2 tot 23 procent, waarbij ouderen die niet zelfstandig wonen of verzwakt zijn het grootste risico lopen op een onvoldoende foliumzuurstatus.75,99,100 101
Het is moeilijk om de verschillende percentages te vergelijken omdat de bio- chemische parameters en gehanteerde grenswaarden variëren en de bepalingsme- thoden kwalitatief beperkt zijn.102-106 De commissie is niet op de hoogte van
* De 2,5 % ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval rondom het foliumzuurgehalte van plasma was met 14 nmol per liter het laagst in 15-19 jarigen. De Nederlandse inname van foliumzuur 61

rapportages over bloedarmoede als gevolg van een foliumzuurdeficiëntie in de Nederlandse bevolking.


5.2.3 Conclusie
Innamegegevens leveren dus aanwijzingen dat de inname van foliumzuur van een groot deel van de Nederlandse bevolking te laag is. Tot nu toe is er beperkt statusonderzoek beschikbaar dat deze aanwijzingen afzwakt. Uit wat er is, blijkt het volgende.
Tabel 5.3 Prevalentie van een onvoldoende foliumzuurstatus onder volwassenen. Onvoldoende foliumzuurstatus Onderzoek N, geslacht, leeftijd Definitie % Algemene Gezondheidsmonitor onderzoek Amsterdam 200498
201 Nederlandse mannen 18+ jaar Serum foliumzuur 189 Turkse mannen 18+ jaar 20
181 Marokkaanse mannen 18+ jaar 40
289 Nederlandse vrouwen 18+ jaar 12
212 Turkse vrouwen 18+ jaar 13
145 Marokkaanse vrouwen 18+ jaar 24 MORGEN cohort 1993-199697,98

2015 mannen en vrouwen 20-65 jaar Plasma foliumzuur 1490 mannen 20-65 jaar Plasma totaal homocysteïne > 15 micromol/l 31
1513 vrouwen 20-65 jaar 20 Brussaard 1997b,15

74 mannen 20-49 jaar Plasma foliumzuur 74 mannen 50-79 jaar 8 / 74
74 vrouwen 20-49 jaar 13 / 71
75 vrouwen 50-79 jaar 6 / 60 Eussen 200675

195 mannen en vrouwen 70+ jaarc Foliumzuurgehalte rode bloedcellen
43 mannen en vrouwen 65+ jaard Serum foliumzuurgehalte
130 mannen en vrouwen 70+ jaare Foliumzuurgehalte rode bloedcellen c Met een onvoldoende vitamine B12 status.
d Niet-zelfstandig wonende ouderen.
e Kwetsbare ouderen (frail elderly).

62 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

De foliumzuurstatus van kinderen tot 19 jaar lijkt op basis van één onderzoek voldoende te zijn. Van de Nederlandse volwassenen en ouderen heeft ongeveer 8 tot 25 procent een onvoldoende foliumzuurstatus, mannen vaker dan vrouwen. Bij personen van Marokkaanse afkomst lijkt dit percentage aanmerkelijk hoger te liggen. Het is echter onduidelijk of deze onvoldoende foliumzuurstatus gezondheidskundige implicaties heeft.

5.3 Aandeel van verschillende bronnen in de voeding De belangrijkste bronnen van foliumzuur in de voeding zijn granen, graanpro- ducten en groenten. In de periode tussen 1987/88 en 1997/98 daalde de folium- zuurinname met 3,5 procent. Dit was voor een groot deel het gevolg van het minder eten van groente en fruit.89 In de voedselconsumptiepeiling onder jong- volwassenen (2003) vormden de productgroepen granen en graanproducten (25,6%) en groenten (16,8%) de belangrijkste bronnen van foliumzuur in de voe- ding, gevolgd door melkproducten (12,1%) en vlees en vleesproducten (9,6 %).107 De bijdrage van supplementen aan de inname van foliumzuur uit de voeding lijkt zeer beperkt. Duidelijk is dat ten tijde van de derde voedselconsumptiepei- ling (1997/98) slechts enkele procenten van de Nederlandse bevolking PMG- supplementen gebruikte (tabel 5.4). Welke bijdrage vrijwillig met PMG verrijkte producten leveren, is niet onderzocht. Producten verrijkt met PMG waren tot
2003/2004 nauwelijks beschikbaar.
Tabel 5.4 Inname van PMG (microgram per dag) uit PMG-supplementen door PMG-supplement gebruikers.108
Onderzoek Geslacht, leeftijd % van totale Gemiddelde P90 aantal personen in (standaard deviatie) het onderzoek Derde Voedselconsumptiepeiling (1997/1998)

10 kinderen, 1-3 jaar 4 158 (172) 450
39 kinderen, 4-8 jaar 9 114 (86) 300
33 kinderen, 9-13 jaar 8 97 (43) 150
23 kinderen, 14-18 jaar 5 122 (72) 200
63 mannen, 19-50 jaar 4 143 (127) 250
123 vrouwen, 19-50 jaar 7 178 (147) 400
25 mannen, 51-65 jaar 6 156 (124) 300
43 vrouwen, 51-65 jaar 9 151 (121) 375
9 mannen, 65+ jaar 3 100 (13) 125
32 vrouwen, 65+ jaar 8 168 (150) 400 Voedselconsumptiepeiling onder jongvolwassenen (2003)
44 mannen, 19-30 jaar 13 146 (165) 250
92 vrouwen, 19-30 jaar 23 237 (268) 600 De Nederlandse inname van foliumzuur 63

Tabel 5.5 Het percentage vrouwen dat voor en na de voorlichtingscampagne in 1997/1998 een PMG supplement gebruikt rond de conceptie en het percentage dat het volgens de richtlijnen gebruikt. Onderzoek/Locatie/groep Jaar N % enig gebruik % juist gebruik PMG PMG Noord Nederland-EUROCATa,109,117 1994-2000 Maart 1994 485 8 0 Herfst 1994 352 21 5 Herfst 1996 350 38 15 Herfst 1998 453 63 36 Herfst 2000 461 61 36 Noord Nederland-EUROCAT114 2003
Lage opleiding 113 56 22 Gemiddelde opleiding 253 74 43 Hoge opleiding 166 88 59 Bakker, 2003113 1996
Nederlandse afkomst 1174 69b 29b Niet-Nederlandse afkomst 30 56b 9b PBBS/KOALAonderzoeka,c,112 2000-2002 7208 83 51 ABCD-onderzoek Amsterdama,d,111 2003-2004 Nederlandse afkomst 2095 89 51
1e generatie niet-Nederlandse afkomst 529 23-48 8-17
2e generatie niet-Nederlandse afkomst 206 44-60 16-25 Praktijken Amsterdam115 2007
Turks 83 43 n.g.e Marokkaans 135 39 n.g. Surinaams/Antiliaans 33 46 n.g. a EUROCAT European Surveillance of Congenital Anomalies, PBBS Peri Partale Bekkenpijn Syn- droomonderzoek, KOALA Kind, Ouder en gezondheid: Aandacht voor Leefwijzen en Aanleg, ABCD Amsterdam Born Children and their Development-onderzoek. b Aantal of percentage van de vrouwen bekend met het foliumzuuradvies; 41 % van de vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond en 79 % van de vrouwen met een Nederlandse achtergrond waren bekend met het advies ten tijde van de eenmalige foliumzuurcampagne. c Relatief veel hoogopgeleide deelneemsters. d Met niet-Nederlandse afkomst wordt bedoeld Marokkaanse, Turkse of Surinaamse afkomst. e N.g. niet gemeten.

64 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


5.4 Aandeel van PMG-supplementen rond de conceptie

Hoeveel foliumzuur vrouwen rond de conceptie uit voeding binnenkrijgen, is niet bekend. Wel zijn er gegevens over het gebruik van PMG-supplementen in die periode (tabel 5.5). Zo blijkt bijvoorbeeld uit het EUROCAT-onderzoek onder vrouwen die zwanger willen worden dat in de periode 1998 tot en met
2000 slechts gemiddeld 36 procent van de vrouwen uit Noord-Nederland extra PMG gebruikte volgens de richtlijnen, dus 400 microgram extra vanaf minimaal vier weken voor tot en met acht weken na de conceptie. Dit ondanks het grote aantal geplande zwangerschappen in Nederland (circa 85 procent), een eenma- lige mediacampagne in 1995/1996 en een actief overheidsbeleid voor folium- zuursuppletie.109,110 Er zijn aanwijzingen dat dit percentage verder is toegenomen in de periode tot 2005.111,112
Onder vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond of met een lage oplei- ding is het gebruik van PMG-supplementen lager dan onder hoogopgeleide vrou- wen met een Nederlandse achtergrond.111,113-115 Onderzoek naar de foliumzuurstatus bevestigt de rol van etniciteit bij het gebruik van PMG-supple- menten. In het totaal had 13 procent van de vrouwen die deelnamen aan het Amsterdam Born Children and their Development onderzoek in het serum een foliumzuurgehalte dat lager was dan 10 nmol/l. Dit varieerde van 6 procent onder vrouwen met een Nederlandse achtergrond tot 20 à 35 procent onder vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond. Het verschil in foliumzuurstatus heeft voor een groot deel te maken met supplementgebruik. Onder de niet-gebruikers van een PMG-supplement was het percentage vrouwen met een onvoldoende foliumzuurstatus twee tot vijf maal hoger dan onder gebruikers.111 Ook vrouwen met een lage opleiding gebruiken minder vaak een supplement met PMG rond de conceptie dan vrouwen met een hoge opleiding. Dit verschil in gebruik is in de eerste 8 jaren na de mediacampagne sterk toegenomen.114,116 Concluderend: ruim driekwart van de niet-Nederlandse vrouwen en de helft van de Nederlandse vrouwen gebruikt geen PMG-supplement rond de conceptie of begint te laat. Ook is het gebruik lager onder vrouwen met een lage opleiding dan onder vrouwen met een hoge opleiding.

5.5 Gegevens over te hoge inname van PMG
De aanvaardbare bovengrens voor foliumzuur heeft uitsluitend betrekking op PMG. In de gegevens uit de derde voedselconsumptiepeiling (1997/98), het voe- De Nederlandse inname van foliumzuur 65

dingsstoffeninname-onderzoek onder jonge peuters (2002) en de voedselcon- sumptiepeiling onder jongvolwassenen (2003) wordt geen onderscheid gemaakt tussen inname van foliumzuur dat van nature voorkomt in voedingsmiddelen en de inname van PMG. Ook is er niet gecorrigeerd voor verschillen in biobeschik- baarheid (tabel 5.1). Tot 2003 waren er echter niet of nauwelijks met PMG ver- rijkte producten op de markt. Een uitzondering hierop is de opvolgmelk voor zuigelingen. De PMG-inname van zuigelingen die ongeveer een halve liter opvolgmelk per dag drinken, blijft onder de aanvaardbare bovengrens van inname van 200 microgram per dag. Desalniettemin lijken 0- en 1-jarige blanke kinderen uit de regio Nijmegen een foliumzuurgehalte van plasma te hebben dat ongeveer vier keer zo hoog is als dat van kinderen van 2 tot 19 jaar*.96 Deze gege- vens moeten echter eerst worden bevestigd, omdat bij slechts zeven 0- en 1-jari- gen het foliumzuurgehalte is gemeten. Verder zijn er aanwijzingen dat 10 procent van de 1 tot en met 3 jaar oude kinderen die een supplement met PMG gebruikt uit dat supplement meer PMG verkrijgt dan de aanvaardbare bovengrens van inname (tabel 5.4).108
Bij volwassenen die een PMG-supplement gebruiken, lijkt alleen op kleine schaal overschrijding van de aanvaardbare bovengrens plaats te vinden.87,108 Hoe dat zit bij vrouwen die zwanger willen worden, is niet gerapporteerd. Concluderend: er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat overschrijding van de aanvaardbare bovengrens van de inname van PMG uit supplementen frequent voorkomt onder de Nederlandse bevolking. Of dit ook geldt voor vrouwen die zwanger willen worden, is niet gerapporteerd. Het is onbekend in welke mate vrijwillig met PMG verrijkte producten bijdragen aan de PMG-inname van de Nederlandse bevolking.

5.6 Conclusie
In de afgelopen tien jaar is de foliumzuurinname van de Nederlandse bevolking met 3,5 procent gedaald, wat vooral het gevolg is van een afname in de consump- tie van groente en fruit. Statusonderzoek geeft aan dat de voorziening van foli- umzuur mogelijk onvoldoende is bij 8 tot 25 procent van de volwassenen en ouderen. De status van kinderen tot 19 jaar die slechts is onderzocht in één onderzoek lijkt goed. Het is vooralsnog onduidelijk of de onvoldoende folium-
* Het gemiddelde foliumzuurgehalte van plasma was 79 nmol per liter, terwijl het gemiddelde gehalte van oudere kinderen varieerde van 24 nmol per liter in kinderen van 2-5 jaar tot 15 nmol per liter in jongeren van 11-19 jaar.96
66 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

zuurstatus bij een deel van de volwassen bevolking ook klinische problemen geeft.
Het juiste gebruik van extra PMG rond de conceptie is onvoldoende. Ruim driekwart van de niet-Nederlandse vrouwen en ongeveer de helft van de Neder- landse vrouwen gebruikt geen PMG-supplement rond de conceptie of begint te laat. Dit geldt ook voor ongeveer driekwart van de vrouwen met een lage oplei- ding.
Verder zijn er aanwijzingen dat een te hoge inname van PMG slechts sporadisch voorkomt bij jonge kinderen en volwassenen die een PMG-supplement gebrui- ken. Of dit ook voorkomt bij vrouwen die zwanger willen worden en daarom PMG gebruiken, is niet gerapporteerd.

De Nederlandse inname van foliumzuur 67


68 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 6

Effecten van foliumzuurbeleid in het
buitenland

In dit hoofdstuk beoordeelt de commissie de effecten van verschillende beleids- maatregelen in het buitenland. Ook worden de plannen voor nieuwe beleidsmaat- regelen rondom verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen in een aantal Europese landen, Australië en Nieuw-Zeeland beschreven.
6.1 Effecten van voorlichting op het gebruik van een PMG-supplement Voorlichting kan het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie bevor- deren, maar uiteraard alleen onder vrouwen met een geplande zwangerschap. Dit betekent dat in landen als de Verenigde Staten, Groot-Brittannië, Ierland, Austra- lië en Nieuw-Zeeland, waar minder dan 50 procent van de zwangerschappen gepland is, de effectiviteit van voorlichting beperkter zal zijn dan in landen waar dat percentage hoger ligt.48,118-120 In landen als Zweden en Noorwegen is bijvoor- beeld 80 procent van de zwangerschappen gepland.121 Voorlichting kan daar dus meer effect sorteren.
Dit wil niet zeggen dat in deze landen het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie reeds optimaal is. Zo gebruikte in de periode 2000 tot en met
2003 in totaal 10 procent van de 22 500 Noorse vrouwen die deelnamen aan het Norwegian Mother and Child cohortonderzoek PMG-supplementen volgens de (Noorse) richtlijnen, dus vanaf minimaal een maand voor tot vier maanden na de conceptie. Dat terwijl 72 procent van de deelneemsters op enige moment voor of tijdens de zwangerschap wel een voedingssupplement dat ondermeer PMG Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 69

bevatte gebruikte. De vrouwen die niet of te laat begonnen met het gebruiken van PMG-supplementen hadden vaker een lage opleiding of een ongeplande zwan- gerschap.121
Deze bevinding komt overeen met die uit andere onderzoeken, waarin de vrouwen die de aanbeveling niet opvolgden bovendien vaker jonger waren dan
25 of 19 jaar, een lage sociaaleconomische status hadden en niet uit het betref- fende land afkomstig waren.122-125 Het hoge percentage geplande zwangerschap- pen is voor Zweden een van de redenen om niet te kiezen voor verplichte verrijking, maar voor het actief benaderen van vrouwen die in aanmerking komen voor preconceptiezorg.
Concluderend: voorlichting kan het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie bevorderen bij vrouwen met een geplande zwangerschap. Vrouwen met een lage opleiding, lage sociaal-economische status of jonge leeftijd en vrou- wen die niet uit het land afkomstig zijn zijn tot nu toe minder goed bereikt met voorlichting dan de andere vrouwen.

6.2 Effecten van vrijwillige verrijking van specifieke voedingsmiddelen In Europa is vrijwillige verrijking van specifieke voedingsmiddelen met PMG toegestaan. In een onderzoek onder 441 Ierse volwassenen bleek het gebruik van vrijwillig met PMG-verrijkte producten samen te hangen met een betere folium- zuurstatus. Een kwart van de deelnemers gebruikte geen met PMG-verrijkte pro- ducten, terwijl de mediaan van inname in het kwart dat deze producten het meest frequent gebruikte 208 microgram PMG per dag bedroeg, en de maximale inname 708 microgram PMG per dag was.126
Vrijwillige verrijking met PMG kan dus net zo effectief zijn als verplichte verrijking. Deze bevinding komt overeen met de bevinding dat het gebruik van verrijkte ontbijtgranen samenhangt met een betere foliumzuurstatus.127 Er is ech- ter geen garantie dat iedereen vrijwillig met PMG verrijkte producten gebruikt. In verschillende landen buiten Europa, zoals de Verenigde Staten en Canada, is vrijwillige verrijking toegestaan in combinatie met verplichte verrijking. Dat roept onder meer de vraag op wat dit betekent voor de foliumzuurstatus van kin- deren. Daarover zijn in veel gevallen geen gegevens beschikbaar. Wel is berekend dat door de combinatie van verplichte verrijking van basis- voedingsmiddelen met vrijwillige verrijking van specifieke voedingsmiddelen 9 procent van de 2 en 3 jaar oude kinderen in Australië een inname van PMG zal hebben die boven de aanvaardbare bovengrens ligt. Hierbij is dan nog geen reke- ning gehouden met de inname van PMG uit supplementen. Welke mate van over-
70 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

schrijding plaatsvindt is echter niet vermeld. Wel staat beschreven dat geen enkel kind in de buurt komt van een inname die vijf keer zo hoog is als de aanvaard- bare bovengrens, wat de veiligheidsfactor is bij het vaststellen van de aanvaard- bare bovengrens. In het rapport hierover wordt gesteld dat de overschrijding ongewenst is, maar zeer waarschijnlijk geen risico met zich meebrengt, gezien de grote veiligheidsmarge die bij het vaststellen van de aanvaardbare bovengrens is gehanteerd.120,128
In Groot-Brittannië en Duitsland is daarentegen gesteld dat verplichte verrij- king van basisvoedingsmiddelen alleen geïntroduceerd zou mogen worden als vrijwillige verrijking van specifieke producten aan banden werd gelegd.48,129 Dit omdat anders vooral kinderen het risico lopen op een inname boven de aanvaard- bare bovengrens.
Hierbij stelt het Duitse Nationale Instituut voor Risicobeoordeling dat het maskeren van vitamine B12 deficiëntie ­ waarop de aanvaardbare bovengrens is gebaseerd ­ minder relevant is voor kinderen en tieners dan voor volwassenen. Omdat de aanvaardbare bovengrenzen voor kinderen en tieners zijn afgeleid van die van volwassenen, zijn ze minder geschikt om het risico op een negatief effect te bepalen. Aan de andere kant zijn er nauwelijks gegevens beschikbaar om de langetermijneffecten van PMG voor kinderen te bepalen.130 In Groot-Brittannië is er nog een andere reden om geen combinatie van vrij- willige en verplichte verrijking te adviseren, namelijk de suggestie dat een hoge dosis PMG de transformatie van een goedaardig in een kwaadaardig gezwel kan versnellen.131 In Duitsland is geconcludeerd dat het maximale niveau van vrijwil- lige verrijking 100 microgram PMG per portie zou moeten bedragen. Concluderend: gebruik van specifieke, vrijwillig met PMG verrijkte producten kan de foliumzuurstatus verbeteren. Er is echter geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd deze producten gebruiken. De combinatie van verplichte ver- rijking van basisvoedingsmiddelen met vrijwillige verrijking van specifieke pro- ducten kan ­ los van eventueel supplementgebruik ­ leiden tot een te hoge inname van PMG vooral door jonge kinderen.

6.3 Effecten van verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen Wereldwijd hebben ruim vijftig landen de verrijking van basisvoedingsmiddelen met foliumzuur verplicht gesteld. De Verenigde Staten en Canada waren de eer- ste met een verplichte verrijking van graanproducten met foliumzuur, gevolgd door vooral Zuid-Amerikaanse en Afrikaanse landen.119,132 Vrouwen die zwanger hopen te worden, krijgen via verrijkte voedingsmiddelen 17 (Canada)133 tot 48 Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 71

procent (Verenigde Staten)134 binnen van de 400 microgram extra PMG die hen wordt aanbevolen. Zowel in Canada als in de Verenigde Staten krijgen zij daarom het advies een PMG-supplement te gebruiken, eventueel in combinatie met een verandering in voedingsgewoonten.
6.3.1 Afname van het aantal neurale buisdefecten In een beschrijvend epidemiologisch onderzoek is de effectiviteit van verschil- lende beleidsmaatregelen op het optreden van neurale buisdefecten tot 2003 onderzocht. Voorafgaand aan de introductie van de beleidsmaatregelen bestond er in nagenoeg alle landen een dalende trend in het optreden van een neurale buisdefect. In landen waar alleen het advies werd gegeven om PMG-supplemen- ten in te nemen rond de conceptie of waar alleen vrijwillige verrijking van speci- fieke voedingsmiddelen was toegestaan, zet deze trend zich onveranderd voort. In landen waar verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG verplicht is gesteld is het optreden van een neurale buisdefect daarentegen lager dan ver- wacht op basis van de trend.135
Volgens berekeningen van het Amerikaanse Centers for Disease Control hangt de introductie van verplichte verrijking samen met een 27 procent lager risico op een kind met een neurale buisdefect (tabel 6.1).136 Een combinatie van de gegevens van 21 Amerikaanse, populatiegebaseerde registraties van aangebo- ren afwijkingen wijst uit dat het aantal nieuwe gevallen van spina bifida sinds de introductie van verplichte verrijking duidelijk is afgenomen: onder de zwarte bevolking met 19 procent, onder de blanke bevolking met 34 procent en onder de Hispanic bevolking met 36 procent.137 Het verschil tussen bevolkingsgroepen zou deels kunnen worden verklaard door het feit dat zwarte vrouwen een lagere inname van foliumzuur uit de voeding hebben dan blanke of Hispanic vrou- wen.138
Volgens de Latin American Collaborative Study of Congenital Malformati- ons bedroeg de afname in Chili 51 procent (minimaal 27% en maximaal 66%). Ook was er in zowel de Verenigde Staten als Chili een afname in het aantal nieuwe gevallen van anencefalie, al was die iets minder sterk dan de afname in het aantal gevallen van spina bifida.137,139
72 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Tabel 6.1 Vergelijking van het optreden van een neurale buisdefect voor en na de introductie van verplichte verrijking.a,b Land en soort verrijking Tijdstip ten opzichte van Optreden van een neurale buisdefect invoering verplichte Incidentie (per 10 000 Afname in het risico verrijking geborenen)c na verrijking (%)d VERENIGDE STATEN136 Voor 10,6 Verplicht: 140 microgram Na 7,6 27 PMG/100 g graan na productie
CANADA
Verplicht: 150 mcg PMG/100 g wit Voor 15,8 meel, 200 mcg PMG/100 g verrijkte Na 8,6 46 pasta
Ontario142 Voor 11,3 Na 5,8 51 Nova Scotia143 Voor 25,8 Na 11,7 54 Quebec141 Voor 18,9 Na 12,8 32 Newfoundland133 Voor 43,6 Na 9,6 78 CHILI139 Voor 17,5e Verplicht: 220 mcg Na 8,0e 47d PMG/100 g meel
a Gebaseerd op tabellen 1 en 28 uit Folate and disease prevention 2006.48 b In Nederland was de prevalentie in de periode 1995-1998 11,9 kinderen per 10 000 levend en dood geboren kinderen en gekozen zwangerschapsbeëindigingen.144
c Omvat levend- en doodgeborenen, prenataal gediagnosticeerde gevallen en gekozen zwangerschapsbeëindigingen tenzij anders vermeld.
d De afname in het risico komt niet altijd overeen met de getallen in de middelste kolom, omdat het percentage soms een gemiddelde is van de aparte afnamen in risico op nieuwgeborenen met spini bifida en met anencefalie. e Levend- en doodgeborenen, zonder prenataal gediagnosticeerde gevallen en gekozen zwangerschapsbeëindigingen. Ook in Canada is het optreden van een neurale buisdefect afgenomen sinds de introductie van verplichte verrijking. Een analyse waarbij gegevens van geboor- teregistraties uit zeven Canadese provincies zijn samengevoegd, geeft aan dat sinds de invoering van verplichte verrijking het optreden van een neurale buisde- fect met 46 procent is afgenomen (95 % betrouwbaarheidsinterval 40-51%).140 De afname varieert per regio van 32 procent in Quebec tot 78 procent in New- foundland.133,141-143
Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 73

Tabel 6.2 Effecten van verplichte verrijking met PMG op de maskering van vitamine B12 deficiëntie. Invoering verrijking Onderzoek Uitkomst N Voor Tijdens Na P-waarde Veterans Affairs Medical Center145
% patiënten met een onvoldoende tot voldoende 1573 39 % 45 % 38 % 0,96 vitamine B12 status zonder bloedarmoedea Rush University Medical Center146
% patiënten met een onvoldoende tot voldoende 633b 70 % 85 % 87 % 65-plussers in Newfoundlandc133 N Voor N Na P-waarde Serum vitamine B12 (pmol/l) 202 183 186 216 b N voor verrijking = 86, N tijdens = 138 en N na = 409. c Bloedwaarden die indicatief zijn voor bloedarmoede ­ haemoglobinegehalte en het gemiddelde corpusculaire volume ­ zijn nagenoeg gelijk gebleven. Exacte getallen worden niet gerapporteerd.
6.3.2 Misschien meer maskering van vitamine B12 deficiëntie In eerste instantie waren er geen aanwijzingen dat de verhoogde foliumzuurin- name als gevolg van de verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen ertoe heeft geleid dat vaker dan voorheen een vitamine B12 deficiëntie gemaskeerd bleef. Zo was in een onderzoek onder alle patiënten in het Veterans Affairs Medi- cal Center bij wie in de periode tussen 1992 en 2000 een vitamine B12 bepaling is uitgevoerd, er geen duidelijke verandering in het percentage patiënten met een onvoldoende tot voldoende vitamine B12 status zonder megaloblastaire bloedar- moede (tabel 6.2).145
Verder is onder 65-plussers uit Newfoundland in de drie jaar na het verplicht worden van de foliumzuurverrijking (1998-2001) het vitamine B12 gehalte van serum verbeterd. Ook zijn het methylmalonzuurgehalte van serum en de bloed- waarden die indicatief zijn voor bloedarmoede nagenoeg gelijk gebleven*. De
65-plussers in dit onderzoek gebruikten geen vitaminepreparaten.133 In een onderzoek van recentere datum werd echter gevonden dat in de Ver- enigde Staten het aantal personen met een onvoldoende tot voldoende vitamine B12 status zonder megaloblastaire cellen is toegenomen van 70 procent voor de invoering van verplichte verrijking tot 87 procent na de invoering van verplichte verrijking.146 Ook zijn er aanwijzingen dat de enzymatische functies van vitamine B12 afnemen bij een hoger foliumzuurgehalte van plasma in personen met een
* Het haemoglobinegehalte en het gemiddelde volume van de rode bloedcel.
74 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

onvoldoende vitamine B12 status*, terwijl ze juist toenemen in personen met een voldoende vitamine B12 status.147


6.3.3 Meer overschrijding van de aanvaardbare bovengrens van inname In de Verenigde Staten zijn er sinds de verplichte verrijking van basisvoedings- middelen meer volwassenen met een inname van PMG boven de aanvaardbare bovengrens van 1 milligram per dag. Dit geldt vooral voor mensen die tevens een PMG-supplement gebruiken (tabel 6.3).133,134,138,148 Onder de volwassen deelnemers aan het Framingham Offspring Cohort onder- zoek nam bijvoorbeeld het aantal supplementgebruikers met een te hoge PMG inname toe van 1 procent voor, tot 11 procent na de introductie van verplichte verrijking. Verder kwam voor de introductie van verplichte verrijking de combi- natie van een te hoge inname van PMG met een onvoldoende tot voldoende vita- mine B12 status niet voor**. Na de introductie kwam deze combinatie voor bij 3 (1,8%) van de 160 deelnemers die supplementen gebruikten.134 Van de vrouwe- lijke deelneemsters van de National Health and Nutrition Examination Surveys die wel in de vruchtbare leeftijd maar niet zwanger waren, had 5,5 procent een te hoge PMG-inname (meer dan 1 milligram PMG per dag) uit verrijkte voeding en supplementen samen, en 0,9 procent een te hoge PMG inname uit enkel verrijkte voedingsmiddelen.138
De commissie is niet op de hoogte van innamegevens van kinderen. Wel nam het percentage 4 tot 11 jaar oude kinderen met een relatief hoog*** foliumzuurge- halte van serum toe van 5 procent in 1988 tot en met 1994 tot 42 procent in 1999 tot en met 2000.149 Het percentage ouderen met een relatief hoog foliumzuurge- halte van serum nam toe van 7 tot 38 procent.150 Tussen 2001 en 2004 zijn deze percentages gedaald tot 19 procent in kinderen en 32 procent in ouderen. In dit onderzoek is echter een willekeurige grenswaarde van 45,4 nmol per liter gebruikt voor het definiëren van een relatief hoog foliumzuurgehalte van serum.149

* Een onvoldoende vitamine B12 status is gedefinieerd als een cobalaminegehalte van serum van maximaal 148 pmol per liter.

** Een onvoldoende tot voldoende vitamine B12 status is gedefinieerd als een cobalaminegehalte van plasma lager dan
258 pmol per liter.

*** Een hoog foliumzuurgehalte is gedefinieerd als een foliumzuurgehalte van serum minstens 45,4 nmol per liter. Deze willekeurige grenswaarde is de hoogste concentratie foliumzuur die door het Bio-Rad Quantaphase II assay in onverdunde monsters kan worden bepaald. Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 75

Tabel 6.3 Effect van verplichte verrijking met PMG op het percentage personen met een te hoge PMG inname of status. % met PMG-inname > 1 mg/dag Onderzoek Onderzochte populatie N Voor N Na P-waarde Framingham Offspring Cohort134

30-80 jaar geen B-vitamine supplementgebruikers 389 0,4 389 0.2 n.s.
30-80 jaar B-vitamine supplementgebruikers 160 1,3 160 11,3 P
65+ mannen blank n.b. c 2 n.b. 4 P 65+ mannen zwart n.b. 1 n.b. 3 P 65+ mannen van Mexicaans-Amerikaanse afkomst n.b. 6 n.b. 2 P 65+ vrouwen blank n.b. 2 n.b. 4 P 65+ vrouwen zwart n.b. 1 n.b. 1 P>0,1
65+ vrouwen van Mexicaans-Amerikaanse afkomst n.b. 4 n.b. 1 P
15-34 jaar vrouwen n.b. n.b. 1095 7,0d n.b.
35-49 jaar vrouwen n.b. n.b. 590 4,2d n.b. Newfoundland133

19-44 jarige vrouwen, geen supplementgebruiksters 233 0 204 0 n.b.
65+ jaar mannen, geen supplementgebruikers 202 0 186 0 n.b. % met serum foliumzuur > 45 nmol/le Onderzoek Onderzochte populatie N Voor N Na RR (95%-bti) f Ontario en British Columbia151

65+ jaar vrouwen met een onvoldoende vitamine B12 status 4572 0,1 11092 0,6 RR=7 (2,6-19,2) NHANESa III en 1999-2000149,150

3-5 jaar kinderen 1742 7 361 43 n.b.
4-11 jaar kinderen 4627 5 1131 42 P 60+ jaar ouderen 5051 7 1487 38 P d 1,5 % van de 15-34 jarige vrouwen en 0,2 % van de 35-49 jarige vrouwen had een te hoge PMG inname uit enkel verrijkte voedingsmiddelen.
e 45,4 nmol per liter is een willekeurige grenswaarde voor het definiëren van een relatief hoog foliumzuurgehalte van serum.
f bti betrouwbaarheidsinterval.

6.3.4 Hoeveelheid ongemetaboliseerd PMG in het bloed Ongemetaboliseerd PMG is in het bloed gedetecteerd bij orale doses van mini- maal 260 microgram PMG.48 Het komt niet in het bloed voor bij lagere doses of wanneer alleen foliumzuur dat van nature in de voeding zit wordt gegeten. Zo lag in een onderzoek waarin proefpersonen gedurende vijf dagen met PMG verrijkt brood en ontbijtgranen gebruikten, de drempelwaarde van PMG-inname waarbij
76 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

ongemetaboliseerd PMG in het serum verscheen op 266 microgram PMG per maaltijd.65 In een ander onderzoek werd, nadat personen gedurende veertien weken dagelijks een supplement met 400 microgram PMG hadden ingenomen, zes uur na de dagelijkse inname van het supplement ongemetaboliseerd PMG in het serum gemeten. Dit was ook het geval wanneer de personen 400 microgram PMG per dag via verrijkt brood innamen, maar niet wanneer ze lagere doses van
200 of 100 microgram PMG per dag via verrijkt brood consumeerden.153 In een dwarsdoorsnede onderzoek onder Amerikaanse postmenopausale vrouwen kwam ongemetaboliseerd PMG in het plasma voor in 78 procent van de vrou- wen.66 Wat de betekenis is van de aanwezigheid van ongemetaboliseerd PMG in het bloed voor het lichaam is onbekend.

6.3.5 Risico van oververrijking
Een groot deel van de verrijkte producten in de Verenigde Staten blijkt meer PMG te bevatten dan wettelijk vereist is, waardoor de inname van PMG meer is toegenomen dan vooraf is berekend. Bij ontbijtgranen kwam het PMG-gehalte soms overeen met wat op het etiket stond, maar vaak was het ook ruim drie maal zo hoog. Bij de helft van de ontbijtgranen was het gehalte PMG anderhalf keer zo hoog als wat op het etiket stond.154 Met oververrijking willen producenten een eventueel PMG-verlies tijdens opslag compenseren. Zo kan ervoor worden gezorgd dat het foliumzuurgehalte van producten aan het eind van de houdbaar- heidsperiode nog steeds overeenkomt met de hoeveelheid op het etiket. Door oververrijking is de inname van PMG in Verenigde Staten verdubbeld ­ 190 tot
240 microgram PMG per dag ­ in vergelijking met wat vooraf was berekend ­
100 microgram PMG per dag*.134,155 Wel zijn er aanwijzingen dat oververrijking sinds 2001 is afgenomen.156

6.3.6 Gevolgen van verrijking
In landen waar verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG is ingevoerd, lijkt een duidelijk winstpunt zich af te tekenen: de invoering van ver- plichte verrijking hangt samen met een 30 tot 50 procent minder vaak optreden van een neurale buisdefect. In deze landen zijn er geen sterke aanwijzingen voor nadelige gevolgen van verplichte verrijking met PMG.
* De NHANES onderzoeken geven weliswaar aan dat de inname slechts met 76 tot 100 microgram foliumzuur is toe- genomen, maar dit is waarschijnlijk een onderschatting omdat bloedwaarden een ander beeld laten zien. Sinds de verrijking is namelijk het foliumzuurgehalte van plasma 136 % en dat van rode bloedcellen 57 % hoger dan voor de verrijking.{Bentley, 2006 152 /id;Dietrich, 2005 146 /id. Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 77

Ten aanzien van de vraag of de verhoogde foliumzuurinname als gevolg van de verplichte verrijking heeft geleid tot een frequentere maskering van vitamine B12 deficiëntie zijn de onderzoeken niet eenduidig. Sommige vinden geen veran- deringen, terwijl andere een toename vinden. Wel lopen sinds de introductie van verplichte verrijking vooral volwassenen die een PMG-supplement gebruiken het risico op een te hoge inname van PMG. Te meer omdat door oververrijking van producten de inname van PMG in met name de Verenigde Staten toch al onbedoeld hoger is geworden dan vooraf berekend. Er zijn overigens aanwijzingen dat volwassenen die geen supplement gebrui- ken in de meeste gevallen onder de aanvaardbare bovengrens van inname blij- ven. Welk percentage van de kinderen jonger dan 15 jaar in deze landen een te hoge inname van PMG heeft, is onvoldoende onderzocht. Hoe ongezond het voor hen is om teveel PMG binnen te krijgen, is nog de vraag. Orale doses van
260 microgram PMG per dag leiden tot de aanwezigheid van ongemetaboliseerd PMG in het bloed.

6.4 Plannen voor de introductie van verplichte verrijking in Europa en daarbuiten

6.4.1 Ierland
Ierland heeft als eerste Europese land de verrijking van brood met PMG verplicht gesteld. Hierbij volgt de regering het advies van Ierland's National Committee on Folic Acid Fortification. Dit comité adviseert bij de invoering van verplichte ver- rijking een beperkt aantal minder vaak gebruikte broodproducten en meel dat via de detailhandel wordt verkocht uit te sluiten van verrijking. Het voorgestelde verrijkingsniveau is 120 microgram PMG per 100 g brood. Dit niveau van verrij- king voorziet slechts in een deel van de behoefte aan foliumzuur van vrouwen rondom de conceptie. Daarom is verder het advies in samenwerking met alle belanghebbenden een nationale campagne op te zetten om de kennis over het belang van extra PMG rond de conceptie bij de Ierse bevolking op peil te hou- den. Ook adviseert de Ierse commissie om het effect van de verplichte verrijking met PMG op de inname van foliumzuur uit de voeding, de foliumzuurstatus, het optreden van een neurale buisdefect en andere aangeboren afwijkingen te moni- toren. Wat betreft vrijwillig met PMG te verrijken producten verwijst de com- missie naar de Europese discussie over de minimale en maximale niveaus van toevoeging van PMG aan voedingsmiddelen en supplementen.119
78 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


6.4.2 Groot-Brittannië

De Britse Food Standards Agency heeft in 2007 de Britse regering geadviseerd om de verrijking van brood of meel met PMG verplicht te stellen. De verplichte verrijking zal naar verwachting het optreden van een neurale buisdefect doen afnemen en de foliumzuurinname van de algemene bevolking verbeteren. Onder- deel van het advies zijn het beperken van vrijwillige verrijking van specifieke producten en het geven van duidelijke voorlichting over het gebruik van PMG- supplementen. Dit moet te hoge innamen van PMG helpen voorkómen. Hierbij staat vermeld dat deze aanbeveling in lijn is met het advies van de Britse Committee on Carcinogenicity om een voorzorgsbenadering te hanteren bij de overweging om verplichte verrijking in te voeren.131 Dit advies is gegeven naar aanleiding van nieuwe publicaties over de mogelijke relatie tussen een hoge inname van PMG en een verhoogd risico dat kanker in de dikke darm ontstaat.157 In oktober 2007 hebben Britse ministers gevraagd of de Scientific Advisory Committee on Nutrition nieuwe publicaties over de relatie tussen foliumzuurver- rijking en het risico op dikkedarmkanker wil beoordelen.61,64 Ten tijde van het opstellen van dit advies was nog niet duidelijk wat het oordeel van de commissie is en of PMG wordt toegevoegd aan brood of meel. De Britse aanbeveling is onder meer gebaseerd op een rapport van de Scienti- fic Advisory Committee on Nutrition en een publieke raadpleging.158 Het rapport van de Britse Scientific Advisory Committee on Nutrition stelt dat verrijking van meel met PMG verplicht kan worden gesteld onder twee voorwaarden. De eerste is dat de regering maatregelen moet nemen om de inname van PMG uit speci- fieke, vrijwillig verrijkte voedingsmiddelen te verlagen. Het doel hiervan is om het aantal mensen met een inname boven de aanvaardbare bovengrens niet te laten toenemen. De tweede voorwaarde is dat de regering moet monitoren of een langdurige inname van PMG boven de aanvaardbare bovengrens negatieve gezondheidseffecten oplevert zoals neurologische schade, hart- en vaatziekten en kanker. Verder stelt de Britse commissie dat er goed moet worden nagedacht over hoe oververrijking met PMG kan worden beperkt. Ook adviseert zij de mogelijke positieve en negatieve effecten van foliumzuurverrijking over vijf jaar te evalue- ren.
De Scientific Advisory Committee on Nutrition is verder van mening dat ook bij verplichte verrijking van meel met PMG vrouwen rond de conceptie nog steeds 400 microgram PMG per dag extra zouden moeten gebruiken. De Britse commissie schat dat wanneer er geen vrijwillig met PMG verrijkte producten op de markt zijn en de mate van oververrijking met PMG beperkt is, het optimale Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 79

niveau van verrijking van meel 300 microgram PMG per 100 g is (dit komt over- een met 225 microgram per 100 gram meel in het eindproduct). In dit geval zal 0,2 procent van de bevolking een te hoge inname hebben. Hiervan bestaat iets meer dan de helft (72 000) uit kinderen tussen 4 en 10 jaar oud. Dit percentage is overigens lager dan het huidige, omdat er vanuit is gegaan dat vrijwillige verrij- king met PMG aanzienlijk beperkt wordt. Bij hogere doses zou het risico op een kind met een neurale buisdefect verder afnemen, maar zou tegelijkertijd het aan- tal mensen en met name kinderen van 4 tot 10 jaar toenemen dat een inname heeft die hoger is dan de aanvaardbare bovengrens. De Britse commissie advi- seert verrijking met PMG te verplichten. Het uiteindelijke niveau en het soort producten laat men afhangen van onder meer het gebruik van vitaminesupple- menten en van de mate waarin oververrijking en vrijwillig met PMG verrijkte producten kunnen worden beperkt.48
In tabel 6.4 staat een overzicht van de voor- en nadelen van verschillende verrijkingsstrategieëën voor de Britse bevolking. Verder staan in het advies van de Britse commissie in detail de kosten per maatregel beschreven, die zijn bere- kend op basis van DALY's veroorzaakt door een neurale buisdefect, productie- kosten en besparingen in de gezondheidszorg*.159 Zo is berekend dat het Britse netto voordeel 20,1 miljoen (13,7 miljoen Britse ponden) per jaar is wanneer verplicht wordt verrijkt met 300 microgram PMG per 100 g meel, zonder dat er ook vrijwillig met PMG verrijkte producten beschikbaar zijn en 18,5 miljoen (12,6 miljoen Britse ponden) wanneer volkoren meel niet verplicht wordt ver- rijkt. Deze schattingen zijn gebaseerd op de meest pessimistische schatting van het aantal kinderen met een neurale buisdefect dat dan kan worden voorkomen.160
6.4.3 Duitsland
Het Duitse Nationale Instituut voor Risicobeoordeling adviseert dat, mocht Duitsland overgaan tot verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG, de vrijwillige verrijking van andere, specifieke voedingsmiddelen beperkt moet blijven tot een maximum van 100 microgram PMG per portie. Zo zou een te hoge inname van PMG door de bevolking en met name door kinderen kunnen worden voorkomen. Verder adviseert het instituut om de verrijking van frisdran- ken met PMG te verbieden. De verplichte verrijking heeft tot doel de foliumzuur- voorziening van de hele bevolking te verbeteren, en niet alleen die van vrouwen die zwanger willen worden. Het instituut stelt dat verplichte verrijking niet volle- dig in de behoefte van vrouwen rond de conceptie kan voorzien.
* Bij de berekeningen is verondersteld dat 1 DALY overeenkomt met ruim 44 000 (30 000 Britse ponden).
80 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Tabel 6.4 Samenvatting van de voor- en nadelen voor de Britse bevolking van de verrijking van meel met PMG. Tussen haakjes staan de effecten wanneer er vanuit wordt gegaan dat alleen witmeel wordt verrijkt en volkorenmeel niet wordt verrijkt.159 Verrijkingsniveau microgram Geschatte aantal voorkómen Geschatte aantal 65+'ers met een Geschatte aantal personen PMG per 100 g meel voor kinderen met een neurale buis- onvoldoende vitamine B12 status dat de aanvaardbare boven- bewerking (na bewerking) defect per jaar en een inname van > 1 mg PMG grens van PMG over- per dag schrijdt. Omvat zowel foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt als PMG uit vrijwillig verrijkte voedingsmiddelen en supplementen.
0 (0) - 900 127 000
100 (75) 47-99 (42-93) 1700 241 000 (225 000)
200 (150) 91-198 (82-180) 2800 (2000) 460 000 (404 000)
300 (225) 126-285 (114-261) 3300 (2500) 907 000 (773 000)
450 (338) 175-378 (163-369) 9000 (6300) 2 535 000 (2 200 000) Vrijwillige verrijking met PMG is uitgesloten. Omvat alleen foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt en PMG uit supplementen.
0 (0) -70 800 18 000
100 (75) -7 (-14) 800 38 000
200 (150) 42-90 (35-63) 900 52 000
300 (225) 84-189 (77-162) 900 119 000 (115 000)
450 (338) 140-315 (126-279) 1400 (900) 660 000 (559 000) Daarom wordt hen geadviseerd een PMG-supplement te gebruiken van voor de conceptie tot en met de eerste drie maanden van de zwangerschap.129 Het advies van het Nationale Instituut voor Risicobeoordeling is gebaseerd op een onderzoek naar de effecten van suppletie en verschillende verrijkingsstra- tegieën op de foliumzuurinname van Duitse kinderen en volwassenen.130 Dit onderzoek concludeert dat het onvoldoende is om alleen vrouwen te adviseren rond de conceptie een supplement met PMG te gebruiken, omdat ongeveer de helft van de zwangerschappen in Duitsland ongepland is. In deze gevallen kan dus per definitie niet tijdig met foliumzuursuppletie worden begonnen. Een tweede optie om de inname van PMG te verhogen, is het gebruik van gedeeltelijk verrijkt meel. Echter, er is in dit geval geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd het meel ook daadwerkelijk zullen gebruiken. Hierdoor is het onzeker of ook hun foliumzuurstatus zal verbeteren. Een derde optie is de verplichte verrijking van meel met PMG. Hiermee wor- den vrouwen in de vruchtbare leeftijd zeker bereikt. In het onderzoek is berekend dat bij een verrijking van 150 microgram PMG per 100 g meel de foliumzuursta- tus van de Duitse bevolking duidelijk zal worden verbeterd, zonder dat een groot deel van de bevolking een inname krijgt boven de aanvaardbare bovengrens. Maar verplichte verrijking kan alleen worden geïntroduceerd wanneer speci- fieke, vrijwillig met PMG-verrijkte producten niet meer dan 100 microgram PMG per portie bevatten en frisdranken niet mogen worden verrijkt. Het onder- Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 81

zoek levert namelijk aanwijzingen dat de combinatie van verplichte verrijking met een hoog niveau van vrijwillige verrijking (200 microgram PMG per 100 g) vaker tot een overschrijding van de aanvaardbare bovengrens voor kinderen en volwassenen leidt dan de combinatie met een laag niveau van vrijwillige verrij- king (100 microgram per 100 g). Verder zijn er bij kinderen aanwijzingen dat specifieke, vrijwillig verrijkte producten (200 microgram PMG per 100 g) een grotere bijdrage leveren aan het overschrijden van de aanvaardbare bovengrens van inname dan verplicht verrijkte basisvoedingsmiddelen.130
6.4.4 Australië en Nieuw-Zeeland
Australië en Nieuw-Zeeland hebben ten tijde van het opstellen van dit advies besloten over te gaan tot verplichte verrijking met PMG van meel dat is bestemd voor het bakken van brood. Dit betekent dat Australië en Nieuw-Zeeland in 2008 verplichte verrijking met 200 tot 300 microgram PMG per 100 gram meel, bestemd voor het bakken van brood, zullen introduceren. Daarbij wordt een overgangsperiode van twee jaar ingesteld.161 De reeds toegestane vrijwillige ver- rijking van specifieke producten met PMG blijft gehandhaafd.120,162 Er is berekend dat bij dit niveau van verrijking de positieve gezondheidsef- fecten duidelijk groter zijn dan de kosten. Bij deze berekening zijn de voordelen van het voorkómen van kinderen met een neurale buisdefect afgewogen tegen de kosten die verplichte verrijking met zich meebrengt. Wanneer PMG wordt toege- voegd aan meel bestemd voor brood, dan zijn de netto voordelen van het voorkó- men van levend- en doodgeboren kinderen met een neurale buisdefect in Australië 64 miljoen per jaar ($122 miljoen per jaar) en in Nieuw-Zeeland
25 miljoen per jaar ($ 41 miljoen per jaar). De netto voordelen liggen lager wanneer alleen wordt gerekend met het aantal levendgeboren kinderen met een neurale buisdefect en wanneer PMG in een later stadium van het broodbakproces wordt toegevoegd*.
Met deze verplichte verrijking zal 9 procent van de 2 en 3 jaar oude kinderen in Australië een inname van PMG boven de aanvaardbare bovengrens van inname hebben. Hierbij is rekening gehouden met de inname van PMG uit speci- fieke, vrijwillig verrijkte producten, maar niet met die uit supplementen. Welke mate van overschrijding plaats vindt is niet vermeld. 120,128
* Wanneer in scenarioberekeningen voor Nieuw-Zeeland de voordelen van het voorkomen van abortussen en dood- geborenen niet worden meegenomen en de ondergrens van het effect van foliumzuur op het voorkomen van neu- rale buisdefecten wel, zouden de kosten 1 miljoen per jaar ($ 2 miljoen per jaar) groter zijn dan de voordelen.
82 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


6.5 Conclusie

Voorlichting kan het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie bevor- deren, maar alleen bij vrouwen die hun zwangerschap gepland hebben. Vrouwen met een lage opleiding of met een lage sociaal-economische status, jonge vrou- wen en vrouwen die oorspronkelijk uit een ander land afkomstig zijn, zijn minder goed bereikt met voorlichting dan andere vrouwen. Specifieke, vrijwillig met PMG verrijkte producten kunnen de foliumzuursta- tus verbeteren, maar er is geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd deze producten gebruiken. Dat ligt anders bij verplichte verrijking van basisvoe- dingsmiddelen: die zullen deze groep wel bereiken, en dus ook de foliumzuursta- tus kunnen verbeteren, waardoor het risico op een kind met een neurale buisdefect afneemt.
Er zijn aanwijzingen dat de introductie van verplichte verrijking met PMG in de Verenigde Staten, Canada en Chili ­ landen met een relatief hoog percentage ongeplande zwangerschappen ­ gepaard is gegaan met een afname van gemid- deld 30 tot 50 procent in het optreden van een neurale buisdefect bij de foetus. Of de prevalentie van gemaskeerde vitamine B12 deficiëntie in de Verenigde Staten door het verplicht stellen van verrijking met PMG is toegenomen, is onze- ker. Onder volwassenen en ouderen komt desalniettemin een te hoge inname van PMG vaker voor, vooral onder supplementgebruikers. Of de inname van PMG door kinderen in landen met verplichte verrijking de aanvaardbare bovengrens overschrijdt is onduidelijk.
Scenarioberekeningen suggereren dat kinderen een grotere kans hebben op een te hoge inname van PMG uit verrijkte producten dan volwassenen (tabel
6.5). Daarom is in een aantal landen geadviseerd om eventuele invoering van verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG te combineren met een beperking van vrijwillige verrijking van specifieke producten met PMG (Groot-Brittannië en Duitsland). Verder kan de grote mate van oververrijking aan een te hoge inname van PMG bijdragen. In de Verenigde Staten is door overver- rijking de inname van PMG verdubbeld in vergelijking met wat vooraf was bere- kend.
In Europa heeft Ierland verrijking van brood met PMG verplicht gesteld, waarbij een aantal broodsoorten niet zal worden verrijkt. In Groot-Brittannië heeft de Food Standards Agency eveneens geadviseerd verrijking met PMG ver- plicht te stellen.
Effecten van foliumzuurbeleid in het buitenland 83

Tabel 6.5 Overzicht van bewijskracht van de effecten van buitenlandse beleidsmaatregelen (zie bijlage C voor een beschrijving van de indeling en codes).
Bewijskracht Gewenste effecten Ongewenste effecten Overtuigend Orale doses van minimaal 260 microgram PMG per dag leiden tot de aanwezigheid van ongemetaboli- seerd PMG in het bloed. A165,153 Aannemelijk Gebruik van specifieke, vrijwillig met PMG ver- Voorlichting over het gebruik van PMG-supple- rijkte producten hangt samen met een betere foli- menten rond de conceptie heeft vrouwen met een umzuurstatus. lage opleiding, sociaal economische status, jonge B2126,127 leeftijd, of ongeplande zwangerschap of die niet uit het land afkomstig zijn minder goed bereikt dan anderen. B2121-125 Verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen Sinds de introductie van verplichte verrijking van met PMG in combinatie met een suppletieadvies graanproducten met PMG in Amerika, lopen vooral verlaagt het risico op een kind met een neurale volwassenen die een PMG-supplement gebruiken buisdefect ten opzichte van een suppletieadvies het risico op een te hoge inname. alleen of in combinatie met vrijwillige verrijking B1134,138,148 van specifieke producten.
B1136,137,139,140
Oververrijking leidt tot een onbedoeld hogere inname van PMG dan vooraf is berekend. B1134,155, C154 Onvoldoende In landen waar verrijking van basisvoedingsmidde- len met PMG verplicht is, lopen vooral kinderen die een PMG-supplement gebruiken het risico op een te hoge inname. C120,128,160 De maskering van vitamine B12 deficiëntie komt vaker voor sinds de invoering van verplichte verrij- king dan voor de invoering. B1133,145,146


84 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 7

Effecten van het Nederlandse
foliumzuurbeleid

In dit hoofdstuk bespreekt de commissie de effecten van voorlichting op het gebruik van een PMG-supplement. Een hogere PMG-inname rond de conceptie verlaagt het risico op een kind met een neurale buisdefect. In ouderen kan een te hoge inname van PMG een vitamine B12 deficiëntie maskeren; op beide aandoe- ningen gaat de commissie in. Vervolgens wordt het huidige vrijstellingsbeleid rond vrijwillige verrijking van specifieke producten met PMG besproken. Tot slot bediscussieert de commissie een drietal berekeningen van de mogelijke effecten van verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG.
7.1 Effecten van voorlichting op het gebruik van een PMG-supplement In 1993 adviseerde de Gezondheidsraad om vrouwen die zwanger willen worden vanaf minimaal vier weken voor tot acht weken na de conceptie een voedings- supplement met 400 microgram PMG per dag te laten gebruiken.26 Naar aanlei- ding van dit advies is in 1997/1998 een eenmalige landelijke voorlichtings- campagne gehouden over het gebruik van extra PMG rond de conceptie. Na de voorlichtingscampagne nam het aantal vrouwen dat gehoord had over folium- zuur toe, van 41,7 procent vlak voor de campagne tot 77,3 procent één jaar na de campagne. Het juiste gebruik van extra PMG rond de conceptie steeg van 4,8 naar 21,1 procent en het gebruik van PMG gedurende een deel van de aanbevo- len periode steeg van 25,1 naar 53,1 procent.163 Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 85

De voorlichting heeft in Nederland tot nu toe vooral hoog opgeleide vrouwen met een Nederlandse achtergrond bereikt (tabel 5.5).109,111-116,164 Ongeveer de helft van de vrouwen binnen deze groep gebruikt op de juiste manier een PMG-sup- plement rond de conceptie, één van de hoogste percentages wereldwijd.164 Het percentage ligt onder vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond en vrou- wen met een lage opleiding beduidend lager. Zo varieert het percentage van 8 tot
25 onder vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond en ligt het percentage op 22 onder vrouwen met een lage opleiding. Ook in andere landen lijken voor- lichtingscampagnes juist vrouwen die niet uit het land afkomstig zijn of een lage opleiding hebben onvoldoende te bereiken.164 Het niet op de hoogte zijn van het belang van extra PMG rond de conceptie vormt de belangrijkste reden om dan geen extra PMG te gebruiken. Dit niet op de hoogte zijn hangt nauw samen met het niet machtig zijn van de Nederlandse taal of een lage opleiding.113,115,165,166 Deze bevinding is in lijn met de constatering van de Gezondheidsraad in 2006 dat massamediale campagnes alleen effectief kunnen zijn als ze gecombineerd worden met andere doelgerichte activiteiten.167 Voorlichtingsactiviteiten kunnen niet bewerkstelligen dat alle vrouwen rond de conceptie extra PMG volgens de aanbevelingen gebruiken, aangezien een deel van de zwangerschappen ongepland is. Naar schatting gaat dat in Nederland om
9 tot 15 procent van de zwangerschappen. Zo is volgens het EUROCAT-onder- zoek ongeveer 15 procent van de zwangerschappen in Nederland ongepland.109,110 In een ander onderzoek ten tijde van de grootschalige mediacampagne in 1996 gaf 24 procent van de vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond en 8 pro- cent van de vrouwen met een Nederlandse achtergrond aan dat de zwangerschap niet gepland was, wat neerkomt op een gemiddelde van 9 procent.113 In het Amsterdam Born Children and their Development onderzoek is indirect gevraagd of de zwangerschap gepland was. Hierbij gaf 7,5 procent van de 8153 vrouwen aan het helemaal eens of eens te zijn met de uitspraak dat ze eigenlijk niet (meer) zwanger had willen worden*. Verder gaf ­ afhankelijk van de etnische achter- grond ­ ongeveer 2 à 9 procent van de vrouwen die geen PMG-supplement had- den gebruikt tijdens de conceptie aan dat zij eerder zwanger waren geworden dan gepland.165
Een deel van de vrouwen met kennis over het PMG-supplement gebruikt het toch niet.112 Zo zijn er vrouwen die bezwaar hebben tegen enig supplementge- bruik tijdens de zwangerschap. Onder de deelneemsters van het Amsterdam Born Children and their Development-onderzoek varieerde dit afhankelijk van de etni- sche achtergrond van 1 tot 8 procent.165

* Persoonlijke communicatie Ir M. van Eijsden 2 mei 2007.
86 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

De landelijke voorlichtingscampagne was slechts eenmalig. Sindsdien heeft voorlichting onder meer plaats gevonden via intermediairen* die in contact komen met vrouwen die zwanger willen worden of dat al zijn. Volgens een inventarisatie door het Voedingscentrum in 2003 verloopt deze voorlichting ech- ter niet optimaal. De intermediairen zijn zich er sterk van bewust dat veel vrou- wen de informatie te laat krijgen, omdat het uiten van een zwangerschapswens niet iets is wat met hen wordt besproken. Preconceptiezorg staat in Nederland in de kinderschoenen.168 De Gezondheidsraad concludeert in zijn advies Preconcep- tiezorg: naar een goed begin dat een geïntegreerd programma voor preconceptie- zorg de aangewezen vorm is om voorlichting te geven over risico's, gezondheidsbevordering en eventuele interventies voor en tijdens de zwanger- schap.169
In een onderzoek naar preconceptiezorg in de huisartsenpraktijk was het tij- dige gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie 86 procent in de groep die preconceptiezorg ontving, en 53 procent in de groep die de standaardzorg ontving. Wel lag het percentage vrouwen die in Nederland waren geboren hoger in de groep die preconceptiezorg ontving dan in de andere groep (op 95 procent versus 88 procent). Dit gold eveneens voor het percentage vrouwen met een hoge opleiding (op 45 procent versus 38 procent).170 In 2005 is door de overheid de werkgroep foliumzuur ingesteld met als doel dat 70 procent van de vrouwen in 2010 op de juiste manier een PMG-supplement gebruikt rond de conceptie. Tijdens de campagnes van 2006 en 2007 ligt de nadruk op vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond en lage sociaal-econo- mische status. Onder de activiteiten van de werkgroep vallen verschillende voor- lichtingsprojecten door apothekers, verloskundigen en consultatiebureaus en het project `Paraplu foliumzuur, stimulering preventief foliumzuurgebruik' van Stichting Erfocentum waarbinnen onder meer een internetsite `slikeerstfolium- zuur.nl' is opgezet.171

7.2 Aantal neurale buisdefecten

7.2.1 Prevalentie onder levend- en doodgeboren kinderen Volgens de landelijke registraties door verloskundigen en neonatologen werden er in 1998 in Nederland 152 levende kinderen met een neurale buisdefect gebo- ren. De prevalentie van een neurale buisdefect over de periode 1995 tot en met
* Huisartsen, verloskundigen, gynaecologen, diëtisten, consultatiebureauartsen/artsen jeugdgezondheidszorg, apo- thekers en drogisten.
Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 87


1998 was gemiddeld 7,6 per 10 000 levend geboren kinderen en 11,9 kinderen per 10 000 levend en dood geboren kinderen.144 In deze registraties wordt onge- veer 90 procent van alle zwangerschappen vanaf zestien weken in Nederland geregistreerd. De registraties zijn echter minder uitgebreid dan die van EURO- CAT (European Surveillance of Congenital Anomalies).172 De EUROCAT-registratie in Noord-Nederland geeft iets lagere getallen voor de periode 1981 tot en met 2004. Volgens deze registratie is de prevalentie van een neurale buisdefect gemiddeld 5,8 per 10 000 levend geboren kinderen en 9,9 per 10 000 levend- en doodgeboren kinderen. Zwangerschappen die zijn beëin- digd in verband met een neurale buisdefect van de foetus zijn hierin meegeno- men.
De lagere getallen in Noord-Nederland worden mogelijk veroorzaakt doordat neurale buisdefecten als gevolg van chromosomale of monogenetische afwijkin- gen en alle spontane abortussen voor 24 weken niet zijn meegenomen. De reden hiervoor is dat de onderzoekers geïnteresseerd zijn in het effect van PMG op het optreden van neurale buisdefecten en veronderstellen dat PMG alleen het optre- den van de overige neurale buisdefecten ­ die met een multifactoriële oorzaak ­ kan verminderen. Een andere mogelijke oorzaak is dat deze gegevens verzameld worden met toestemming van de ouders en met vrijwillige medewerking van art- sen en verloskundigen.172,172
Over de periode 2000 tot en met 2004 bedroeg de prevalentie 6,6 kinderen met een neurale buisdefect per 10 000 levend- en doodgeborenen*. Op basis van dit getal zijn er naar schatting in 2005 124 kinderen met een neurale buisdefect levend of dood geboren**.

7.2.2 Trends
In de eerste tien jaar na de voorlichtingscampagne in 1995 is het optreden van een neurale buisdefect gedaald. De EUROCAT-registratie laat een statistisch sig- nificante daling zien in het optreden van neurale buisdefecten over de afgelopen
10 jaar. Zoals in figuur 7.1 te zien is, is de daling in 1996 begonnen en heeft de daling zich daarna doorgezet. Dit is mogelijk deels het gevolg van het toene- mende gebruik van extra PMG rond de conceptie, maar er zijn ook andere facto- ren die mogelijk een rol spelen.

* Persoonlijke communicatie dr. H.E.K. de Walle 22-11-2007.
** In 2005 waren er 187 910 levendgeborenen en 760 doodgeborenen, gerekend vanaf een zwangerschapsduur van 28 weken of meer. De schatting van de prevalentie in 2005 vormt mogelijk een kleine onderschatting omdat spontane abortussen tussen de 24e en 28e week van de zwangerschap wel zijn meegeteld in de teller, maar niet in de noe- mer.191

88 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Figuur 7.1 Het optreden van een neurale buisdefect bij de foetus tussen 1981 en 2005 op basis van de EUROCAT-registratie (prevalentie per 10 000 geborenen). De gearceerde kolom geeft het totale aantal kinderen met een neurale buisdefect aan (dood- en levendgeboren kinderen en getermineerde zwangerschappen) , de open kolom het totale aantal zonder getermineerde zwan- gerschappen. De trendlijn geeft het 3-jarig gemiddelde aan van het optreden in het betreffend jaar, het jaar ervoor en het jaar erna. Deze figuur is overgenomen uit referentie 172. Zo zijn de gegevens van recente jaren niet compleet, omdat in sommige gevallen afwijkingen pas jaren na de geboorte worden doorgegeven.172 Een ander onder- zoek op basis van gegevens van drie perinatale databases, het Nederlands Signa- lerings Centrum Kindergeneeskunde en een patiëntenvereniging toonde in de eerste drie jaar na de voorlichtingscampagne geen daling in het optreden van een neurale buisdefect aan. Wel was de prevalentie in 1998 één van de laagste in de periode 1988 tot en met 1998.163 Het verschil in bevindingen tussen de twee onderzoeken hangt mogelijk samen met de kortere periode waarover is gemeten in het laatste onderzoek.

7.2.3 Etnische verschillen
Vrouwen met een Mediterrane achtergrond hebben mogelijk een hoger risico op een kind met een neurale buisdefect dan vrouwen met een Nederlandse achter- grond. Een vijf jaar durend cohortonderzoek op basis van gegevens uit landelijke registraties van verloskundigen en neonatologen uit de periode 1996-2000 vond dat vrouwen met een Mediterrane achtergrond hierop 40 procent meer kans maken (OR=1,38; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,12-1,69)*.173 Dit is mogelijk
* Persoonlijke communicatie dr. S. Anthony 02-08-2007. Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 89

het gevolg van het lagere gebruik van een PMG-supplement rond de conceptie door vrouwen met een Mediterrane achtergrond.


7.3 Maskering van vitamine B12 deficiëntie
Personen met een onvoldoende vitamine B12 status lopen het risico dat een te hoge PMG-inname dit tekort maskeert. Dit onzichtbare tekort kan leiden tot irre- versibele neurologische klachten. Daarom is door sommige organisaties en auteurs geadviseerd om vitamine B12 toe te voegen aan met PMG verrijkte voe- dingsmiddelen.174-177 De commissie twijfelt echter aan het nut van dit advies. Er zijn aanwijzingen dat ongeveer 12 tot 25 procent van de ouderen een onvoldoende vitamine B12 status heeft (tabel 7.1) *.31,75,100,101,178,179 Vitamine B12 defi- ciëntie lijkt niet uitsluitend bij ouderen voor te komen. In het Amsterdamse Gezondheidsmonitoronderzoek had ongeveer 14 procent van de deelnemers een vitamine B12 deficiëntie**. Onder mannen en vrouwen van Turkse afkomst kwam een vitamine B12 deficiëntie het meeste voor.98 Deze laatste getallen en de getallen uit een deel van de onderzoeken onder ouderen100,101,178 vormen echter mogelijk een overschatting van het werkelijke aantal personen met een vitamine B12 defi- ciëntie, omdat de diagnose alleen op serum vitamine B12 is gebaseerd. Aanvul- lende bepalingen van het methylmalonzuur- en homocysteïnegehalte leveren een specifiekere diagnose.180
Vitamine B12 deficiëntie wordt bij veganisten en macrobioten meestal veroor- zaakt door een te lage inname van vitamine B12. Bij ouderen is de oorzaak meestal een verminderde opname van vitamine B12 uit de voeding: zij kunnen wel kristallijn vitamine B12 absorberen, maar nauwelijks of geen aan voedingsei- wit gebonden vitamine B12. Het Gezondheidsraadadvies Voedingsnormen.Vita- mine B6, foliumzuur en vitamine B12 uit 2003, adviseert ouderen van wie het serum een laagnormaal cobalaminegehalte en een verhoogd methylmalonzuurge- halte vertoont suppletie met ten minste 2 microgram kristallijn vitamine B12 per dag.21 De gebruikelijke behandeling voor patiënten met bloedarmoede door een ernstige vitamine B12 deficiëntie bestaat echter uit 1 tot 3 maandelijkse injecties met 1 mg vitamine B12 of de dagelijkse extra inname van 300 tot 1000 microgram vitamine B12.23

* Er zijn geen vaste afkapwaarden voor het vaststellen van een onvoldoende vitamine B12 status en van een milde vitamine B12 deficiëntie. Hierdoor bestaat er overlap in de waarden van statusparameters die worden gebruikt bij het vaststellen van de marginale B12 status of milde B12 deficiëntie.
** Een vitamine B12 deficiëntie is gedefinieerd als een serum cobalaminegehalte onder de 150 pmol per liter.
90 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Tabel 7.1 Prevalentie van een onvoldoende vitamine B12 status onder volwassenen. Onvoldoende vitamine B12 status Onderzoek N, geslacht, leeftijd Definitie % Algemene Gezondheids-monitor onderzoek Amsterdam98
201 Nederlandse mannen 18+ jaar Serum cobalamine 189 Turkse mannen 18+ jaar 16
181 Marokkaanse mannen 18+ jaar 6
289 Nederlandse vrouwen 18+ jaar 10
212 Turkse vrouwen 18+ jaar 32
145 Marokkaanse vrouwen 18+ jaar 11 Van Asselt 199831

105 mannen en vrouwen 74-80 jaar Plasma cobalamine 0,32 micromol/l Van Asselt 2001178

189 mannen en vrouwen 64-89 jaar Plasma cobalamine
615 mannen en vrouwen 70+ jaara Serum cobalamine 100-300 & methylmalon- 18 zuur 0,30 micromol/l Eussen 200675

896 mannen en vrouwen 70+ jaar Serum cobalamine 100-200 of 25
200-300 & methylmalonzuur > 0,32 micro- mol/l & creatinine
43 mannen en vrouwen 65+ jaara Serum cobalamine
130 mannen en vrouwen 70+ jaarb Serum cobalamine b Kwetsbare ouderen (frail elderly).
Een dosisresponsonderzoek uit 2005 vond dat doses van minstens 650 micro- gram kristallijn vitamine B12 per dag nodig waren om bij ouderen met een milde of ernstige vitamine B12 deficiëntie* het methylmalonzuurgehalte van plasma te normaliseren binnen een periode van zestien weken. Dagelijkse doses van 2,5 tot
250 microgram kristallijn vitamine B12 leidden tot kleinere, significante afnamen in het methylmalonzuurgehalte van plasma, maar niet tot normalisering binnen zestien weken.181 Dit laatste was ook het geval in een ander onderzoek waarin ouderen met een gestoorde absorptie van vitamine B12 uit voedsel maximaal 80 microgram vitamine B12 per dag extra kregen gedurende dertig dagen.182 Wat de langetermijneffecten zijn van relatief lage doses op de vitamine B12 status van ouderen met een gestoorde absorptie van vitamine B12 uit voedsel is nog onvol- doende onderzocht.

* Een milde of ernstige vitamine B12 deficiëntie is gedefinieerd als een serum cobalaminegehalte tussen 100 en 300 pmol per liter en een plasma methylmalonzuurgehalte boven de 0,26 micromol per liter. Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 91

De hoeveelheid vitamine B12 die nodig is om de vitamine B12 status van oude- ren met een gestoorde absorptie te verbeteren, is dus ongeveer 200 tot 900 keer zo hoog als de adequate inname of aanbevolen hoeveelheid van vitamine B12 voor kinderen en volwassenen*.21 De commissie vindt deze dosis dermate hoog, dat zij verrijking met vitamine B12 geen optie vindt. Voor vitamine B12 is welis- waar geen aanvaardbare bovengrens van inname vastgesteld, omdat er geen aan- wijzingen zijn dat een hoge dosis vitamine B12 schadelijk is. Er is echter onvoldoende onderzoek gedaan naar mogelijke effecten van een dergelijke hoge dosis (0,6-1 mg vitamine B12 per dag) voor bijvoorbeeld kinderen.23
7.4 Effecten van vrijwillige verrijking
Nederland kan sinds een uitspraak van het Hof van Justitie van de Europese Gemeenschappen in 20045 ontheffingsverzoeken voor verrijking met PMG niet meer afwijzen op basis van het ontbreken van een voedingskundige noodzaak. Dit heeft ertoe geleid dat vanaf maart 2005 tot de ingang van de nieuwe Europese wetgeving, een vrijstelling bestaat voor het toevoegen aan specifieke voedings- middelen van maximaal 100 microgram PMG per 100 kcal.6 Voor het toevoegen van hogere gehalten PMG kan op individuele basis een ontheffingsverzoek wor- den ingediend. De vrijstelling is tijdelijk en geeft geen beperking aan de hoeveel- heid PMG per portie.
Bij het vaststellen van de waarde voor vrijstelling is in het rekenmodel de aanvaardbare bovengrens van inname van volwassenen gebruikt. Bij de bere- kende vrijstelling voor PMG is de aanvaardbare bovengrens voor kinderen bui- ten beschouwing gebleven, die met de leeftijd toeneemt van 200 tot 600 microgram PMG per dag. Anders zou het niet mogelijk zijn een vrijstelling te geven voor de toevoeging van PMG aan voedingsmiddelen. De aangevoerde reden om de bovengrenzen voor kinderen te negeren is dat deze grenzen zijn afgeleid van de aanvaardbare bovengrens voor volwassenen die gebaseerd is op maskering van vitamine B12 deficiëntie. Deze aandoening lijkt echter weinig rele- vant bij kinderen. Daarnaast geldt de richtlijn van de Europese commissie dat bewerkte voedingsmiddelen op basis van granen en babyvoeding voor zuigelin- gen en peuters maximaal 50 microgram PMG per 100 kcal mogen bevatten.183 Bij de berekening van de vrijstelling is verder verondersteld dat de fractie van de energie-inname die zal worden verrijkt 15 procent is en dat de inname van PMG uit supplementen in het ongunstigste geval (worst-case scenario) 300
* De adequate inname van vitamine B12 varieert met de leeftijd van in kinderen tot 14 jaar van 0,7 tot 2,0 microgram per dag, terwijl de aanbevolen hoeveelheid bij personen van 14 jaar en ouder 2,8 microgram per dag is.
92 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

microgram per dag is voor kinderen en 600 microgram per dag is voor volwasse- nen.
Volgens de nieuwe Europese regeling die in 2007 van kracht is geworden mogen er voedingsclaims* worden gemaakt op producten die voldoen aan het zogenaamde voedingsprofiel. Dit voedingsprofiel moet nog worden vastgesteld en zal naar verwachting grenswaarden inhouden voor een beperkt aantal voe- dingsstoffen, zoals bijvoorbeeld vet, suiker en zout. Daarnaast is het toegestaan om een voedingsclaim te maken op producten die op één voedingsstof na binnen het profiel passen, onder voorwaarde dat die uitzondering op het etiket staat aan- gegeven bij de claim. Er bestaat dus de kans dat producenten extra PMG gaan toevoegen aan producten die voldoen aan het profiel of op één voedingsstof afwijken. Dat kan bijvoorbeeld vruchtensap of frisdrank zijn. Wanneer fruit- of frisdrank maximaal wordt verrijkt, dan zal 100 ml (= 44 kcal) al ongeveer de adequate inname van foliumzuur voor kinderen van 1 tot en met 3 jaar bevatten (85 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten) en zal het gebruik van 450 ml leiden tot een overschrijding van de aanvaardbare bovengrens van inname van PMG door deze leeftijdsgroep. Kinderen van 4 tot en met 8 jaar hebben ongeveer
175 ml fruit- of frisdrank nodig om in hun foliumzuurbehoefte (150 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten) te voorzien, terwijl een inname van 800 ml leidt tot overschrijding van de aanvaardbare bovengrens van inname van PMG. Het lijkt waarschijnlijk dat een groot deel van de producenten minder dan de maximaal toegestane hoeveelheid foliumzuur zal toevoegen. Voor een voedings- claim is minder nodig, namelijk 15 % (30 microgram PMG per 100 g) of 30 % (60 microgram PMG per 100 g) van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid voor etikettering. In Nederland zijn er echter al producten op de markt waarvan een portie een kwart tot de helft levert van deze hoeveelheid. Er zijn op dit moment onvoldoende gegevens om de inname van PMG uit specifieke, vrijwillig verrijkte producten en de effecten hiervan op de folium- zuurvoorziening van verschillende bevolkingsgroepen te bepalen. Desondanks lijkt het de commissie waarschijnlijk dat kinderen de aanvaard- bare bovengrens van inname structureel kunnen overschrijden enkel door het gebruik van specifieke, vrijwillig met PMG verrijkte producten.
* Bijvoorbeeld `bevat vitamine D' of `rijk aan vitamine D'. Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 93


7.5 Mogelijke effecten van verrijking van basisvoedingsmiddelen


7.5.1 Scenarioberekeningen
TNO heeft in 2005 scenarioberekeningen uitgevoerd om te bepalen wat de inname van PMG wordt bij verrijking van brood en broodvervangers.184 Bij deze berekeningen is de inname van foliumzuur dat van nature in de voeding zit niet meegenomen. Dit mede omdat er alleen voor PMG een aanvaardbare bovengrens van inname is vastgesteld en niet voor foliumzuur dat van nature in de voeding voorkomt.21 Bij de berekening is uitgegaan van 200 microgram PMG per 100 g meel afkomstig uit graanproducten na bereiding, oftewel in het eindproduct. Bij ontbijtgranen is uitgegaan van een maximum van 50 microgram PMG per 100 kcal, wat het wettelijke maximum is voor zuigelingen en peuters. Deze scenario- berekeningen zijn gebaseerd op gegevens uit de derde voedselconsumptiepeiling (1997/98) en de voedselconsumptiepeiling onder jongvolwassenen (2003). De vijf scenario's die zijn doorgerekend, varieerden van verrijking van brood tot verrijking van brood en broodvervangers in combinatie met koude en/of warme ontbijtgranen.
De verschillende scenario's leidden tot een gemiddelde gebruikelijke inname
165 tot 169 microgram PMG per dag voor meisjes van 14 tot en met 18 jaar en van 154 tot 159 microgram PMG per dag voor vrouwen van 19 tot en met 50 jaar. In alle scenario's was de extra inname van PMG met 214 tot 232 microgram (op basis van de mediaan) per dag het hoogst voor jongens van 14 tot en met 18 jaar (bijlage D, tabel D.1).
Wanneer er bij de berekeningen vanuit werd gegaan dat de verrijkte voe- dingsmiddelen de enige bron zijn van PMG, dan is het aantal kinderen van 1 tot en met 3 jaar met een gebruikelijke inname hoger dan de aanvaardbare boven- grens maximaal 2 procent. In de andere groepen vond in dit geval geen over- schrijding van de aanvaardbare bovengrens plaats. Wanneer er vanuit werd gegaan dat alle kinderen ook een PMG-supplement gebruiken, dan ligt het per- centage van overschrijding op maximaal 10 procent bij kinderen van 1 tot en met
3 jaar. Bij de berekening is er vanuit gegaan dat de inname van PMG uit supple- menten voor kinderen tot en met 8 jaar 50 microgram PMG per dag bedraagt en voor personen van 9 jaar en ouder 100 microgram PMG per dag. Het niveau van overschrijding is bij alle scenario's zeer beperkt. Zonder suppletie is de gebruike- lijke inname door kinderen van 1 tot en met 3 jaar maximaal 4 tot 10 microgram PMG per dag hoger dan de aanvaardbare bovengrens van inname, met suppletie
94 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

bedraagt de overschrijding maximaal 54 tot 60 microgram PMG per dag (bijlage D, tabel D.1).
Het percentage kinderen dat de aanvaardbare bovengrens overschrijdt in het geval van suppletie is een overschatting, omdat in de scenarioberekeningen er vanuit is gegaan dat alle kinderen een supplement met PMG gebruiken. In wer- kelijkheid is het percentage kinderen dat een supplement gebruikt met PMG beduidend lager ­ in de derde voedselconsumptiepeiling (1997/1998) varieerde het gebruik van een supplement met PMG onder kinderen van 4 tot 9 procent.108 Aan de andere kant is het veronderstelde niveau van overschrijding door kinde- ren in het geval van supplementgebruik mogelijk onderschat, omdat de veronder- stelde inname van PMG uit supplementen te laag is. Wanneer aanbevelingen op de verpakkingen van PMG-supplementen worden opgevolgd, zou de dagelijkse dosis voor kinderen op 100 microgram PMG per dag liggen, terwijl die voor volwassenen op 400 microgram per dag zou liggen.185 De gebruikelijke inname van PMG in andere groepen overschrijdt de aan- vaardbare bovengrens van inname niet (tabel 7.2). Bij de scenarioberekeningen is geen rekening gehouden met de eventuele inname van PMG uit specifieke, vrijwillig verrijkte voedingsmiddelen.184 Het RIVM heeft in aanvulling op bovenstaande scenarioberekeningen doorgere- kend wat er gebeurt met de overschrijding van de aanvaardbare bovengrens van inname wanneer 100 gram meel voor brood- en broodvervangers niet 200 maar
150 microgram PMG bevat na bereiding. Bij een niveau van 150 microgram blijkt de inname van PMG met 126 microgram per dag te stijgen in meisjes van
15 tot en met 17 jaar. Voor vrouwen van 18 tot en met 50 jaar is dit 117 micro- gram. Verder is de overschrijding van de aanvaardbare bovengrens van inname door kinderen van 1 tot en met 3 jaar de helft van die bij een niveau van 200 microgram PMG per 100 gram meel (bijlage D, tabel D.2).185
7.5.2 Risk-benefit afweging
Het uitgangspunt bij de risk-benefit afweging is dat het te verwachten positieve effect van het gekozen beleid eventueel optredende ongewenste effecten zou moeten overtreffen. In deze afweging worden de bijbehorende eventuele posi- tieve en negatieve gezondheidseffecten van een beleidsmaatregel zorgvuldig gewogen. Hierbij ligt de nadruk op de vraag of de vereiste extra inname van foli- umzuur voor de ene bevolkingsgroep mogelijk schadelijk kan zijn voor een andere bevolkingsgroep en welke beleidsmaatregel de beste verhouding van de positieve en negatieve effecten geeft.
Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 95

Tabel 7.2 Scenarioberekeningen van het percentage personen met een inname hoger dan de aan- vaardbare bovengrens bij verschillende verrijkingsscenario's al dan niet in combinatie met gebruik van een supplement met PMG. In de overige bevolkingsgroepen vond geen overschrijding van de aanvaardbare bovengrens plaats.184
Bevolkingsgroep (N) kinderen 1-3 jaar (254) kinderen 1-3 jaar (254) Aanvaardbare bovengrens 200 150 a (microgram per dag)
Suppletie Zonder Met Innamegegevens Waargenomen Gebruikelijke Waargenomen Gebruikelijke Scenario 1 (%) b 0,4 n.b. c 5,1 n.b. c Scenario 2 (%) b 0,4 n.b. c 6,7 n.b. c Scenario 3 (%) b 0,4 n.b. c 7,5 n.b. c Scenario 4 (%) b 2,4 2 11,8 10,3 Scenario 5 (%) b 2,4 2 12,6 10,3 Bevolkingsgroep (N) kinderen 4-8 jaar (431) jongens 9-13 jaar (197) Aanvaardbare bovengrens 300 a 400 a (microgram per dag)
Suppletie Met Met Innamegegevens Waargenomen Gebruikelijke Waargenomen Gebruikelijke Scenario 1 (%) b 0 0 0 0 Scenario 2 (%) b 0,2 0 0,5 0 Scenario 3 (%) b 0,2 0 0,5 0 Scenario 4 (%) b 0,2 0 0,5 0 Scenario 5 (%) b 0,2 0 0,5 0 a Aanvaardbare bovengrens rekening houdend met de eventuele inname van PMG uit supple- menten. Voor kinderen tot 8 jaar ligt deze 50 microgram PMG per dag lager en voor jongens van 9-13 jaar 100 microgram PMG per dag lager dan de vastgestelde aanvaardbare bovengrens. b Scenario 1: verrijking van brood; scenario 2: verrijking van brood en broodvervangers, scenario
3: verrijking van brood, broodvervangers en koud bereide ontbijtgranen, scenario 4: verrijking van brood, broodvervangers en warm bereide ontbijtgranen, scenario 5: verrijking van brood, broodvervangers en koud en warm bereide ontbijtgranen. Verrijkingsniveau is 200 microgram PMG per 100 g meel na bereiding.
c N.b. niet berekend, omdat het niet mogelijk was de getallen om te zetten naar een normale ver- deling.
Omdat deze effecten in verschillende eenheden worden uitgedrukt, zijn ze moei- lijk te vergelijken.
In een kwantitatieve risk-benefit analyse wordt dit ondervangen door de posi- tieve en negatieve effecten in disability-adjusted life years, DALYs*, uit te druk- ken.186 Met DALY's wordt in één getal verrekend hoeveel gezonde levensjaren verloren gaan door vroegtijdige sterfte en door de ziektelast in de jaren dat men- sen met de ziekte leven. De ernst van de ziekte wordt daartoe vertaald in een wegingsfactor. In een risk-benefit afweging kunnen alleen eventuele positieve en
* DALY's zijn ontwikkeld door de Wereldgezondheidsorganisatie.
96 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

negatieve gezondheidseffecten worden meegenomen, waarvan een dosis-effect relatie bekend is. Gezondheidseffecten die plausibel zijn, maar waarvoor onvol- doende gegevens beschikbaar zijn om een effect te kwantificeren kunnen niet worden meegenomen.
Het RIVM heeft een risk-benefit analyse gekoppeld aan scenarioberekenin- gen naar het effect van verschillende niveaus van verrijking van brood en brood- vervangers met PMG op de inname van deze stof. De gemodelleerde verrijkings- niveaus zijn uitgedrukt in microgrammen PMG. De niveaus komen overeen met een toename van de inname met 100 tot 150 microgram PMG door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
In de risk-benefit analyse zijn effecten van verrijking van brood met verschil- lende niveaus PMG op vier verschillende uitkomsten uitgedrukt in DALY's. Het gaat hierbij om het risico op:
· een neurale buisdefect bij de foetus,
· foliumzuurdeficiëntie (megaloblastaire bloedarmoede)*, · de maskering van een vitamine B12 deficiëntie en · kanker van de dikke darm en het rectum. Omdat de gegevens over kanker van de dikke darm en het rectum, net als gegevens over beroerte, volgens de com- missie te veel onzekerheden bevatten, zijn deze niet opgenomen in tabel 7.3. De risk-benefit analyse van het RIVM berekent dat ­ uitgedrukt in DALY's ­ het met verrijking toegenomen risico op maskering van een vitamine B12 deficiëntie zeer klein is ten opzichte van het afgenomen risico op een kind met een neurale buisdefect. De geschatte winst is ongeveer 1400 tot 2100 DALY's kleiner bij een verrijkingsniveau van 150 microgram PMG per 100 gram meel in het eindpro- duct dan bij hogere verrijkingsniveaus van 175 en 200 microgram PMG per 100 gram in het eindproduct.185

* Alleen voor het bepalen van het risico op foliumzuurdeficiëntie is de inname van PMG en foliumzuur dat van nature in de voeding voorkomt gecombineerd.
Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 97

Tabel 7.3 De gekwantificeerde gezondheidseffecten van verrijking van brood en broodvervangers met verschillende niveaus PMG in vergelijking met de afwezigheid van deze verrijking. De gezond- heidseffecten zijn uitgedrukt als absolute en relatieve veranderingen in optreden en de verandering in DALY's voor neurale buisdefect, foliumzuurdeficiëntie (megaloblastaire bloedarmoede), gemas- keerde vitamine B12 deficiëntie en de totale verandering in DALY's. a,185 Niveau van verrijking in microgrammen PMG per 100 g meel in het eindproduct
150 175 200 Neurale buisdefecten
Absolute verandering in optreden (per- -10 -32 -48 sonen/jaar)
Relatieve verandering in optreden (%) -5 -16 -25 Verandering in DALY's -661 -2074 -3159 Foliumzuurdeficiëntie
Absolute verandering in optreden (per- -2692 -2869 -3018 sonen/jaar)
Relatieve verandering in optreden (%) -48 -51 -54 Verandering in DALY's -27 -29 -30 Maskering vitamine B12 deficiëntie
Absolute verandering in optreden (per- 33 38 44 sonen/jaar)
Relatieve verandering in optreden (%) 1 1 1 Verandering in DALY's 33 38 43 Totale verandering in DALY's -655 -2065 -3146 a Omdat de effecten van foliumzuurverrijking op kanker van de dikke darm en het rectum onze- ker zijn, zijn deze niet opgenomen in de tabel. Omdat in de risk-benefit analyse geen rekening is gehouden met het huidige gebruik van PMG-supplementen, zullen de positieve gezondheidseffecten waar- schijnlijk lager uitvallen en de negatieve gezondheidseffecten in werkelijkheid groter zijn dan in de analyse. Er zijn namelijk aanwijzingen dat het preventieve effect van PMG bij een toename van 0 naar 100 microgram PMG per dag groter is dan bij een toename van 400 naar 500 microgram PMG per dag.27,28,187
7.5.3 Voor- en nadelen van verschillende beleidsmaatregelen De commissie heeft een schatting gemaakt van het optreden van een neurale buisdefect bij de foetus bij verschillende niveaus van verrijking en suppletie met PMG. De schatting is op twee manieren uitgevoerd, gegeven de onzekerheden in de beschikbare data. Hierbij is de benadering van de Britse Scientific Advisory Committee on Nutrition gevolgd.48 De eerste benadering, verder de Daly- methode genoemd naar de eerste auteur van het artikel, is gebaseerd op 1. een lineaire interpolatie tussen waargenomen veranderingen in het risico op een kind met een neurale buisdefect en veranderingen in het foliumzuurgehalte van rode
98 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

bloedcellen en 2. het effect van een verhogen van de inname van PMG op het foliumzuurgehalte van rode bloedcellen.27,187 De tweede benadering, verder de Wald-methode genoemd naar de eerste auteur van het artikel, is gebaseerd op het foliumzuurgehalte van serum, waarbij de gegevens van hetzelfde observationele onderzoek zijn gebruikt,27,187 maar dan met een uitgebreidere statistische ana- lyse.28 Voor de berekeningen zijn verschillende scenario's vergeleken: · Suppletie met 400 microgram PMG per dag waarbij 35, 50, 70 of 80 procent van de vrouwen het supplement op de juiste manier gebruikt. · Verrijking van basisvoedingsmiddelen op een niveau dat de inname van PMG met gemiddeld 100 microgram per dag toeneemt. · De combinatie van deze scenario's.
Bij de berekening is verondersteld dat er jaarlijks 145 kinderen met een neurale buisdefect in Nederland worden geboren wanneer er geen extra PMG wordt gebruikt in de vorm van een supplement of specifieke, vrijwillig met PMG ver- rijkte voedingsmiddelen en er geen zwangerschappen worden beëindigd in ver- band met deze aandoening (zie bijlage E voor de berekening). Verder is verondersteld dat 15 procent van de zwangerschappen niet gepland is, wat bete- kent dat van de 145 kinderen met een neurale buisdefect er in theorie 22 uit een ongeplande zwangerschap voortkomen.109,113
De berekeningen zijn bedoeld om de effecten van de verschillende beleids- maatregelen te vergelijken. De berekeningen houden geen rekening met het onjuist gebruik van een PMG-supplement rond de conceptie, gebruik van multi- vitamines met PMG of specifieke, vrijwillig met PMG verrijkte voedingsmidde- len, omdat dit teveel onzekerheden zou introduceren. In werkelijkheid dragen deze factoren mogelijk ook bij aan de preventie van kinderen met een neurale buisdefect. Dit zou betekenen dat de onderstaande schatting van het effect van verrijking en suppletie waarschijnlijk een overschatting is. Uit de berekeningen komt naar voren dat wanneer de helft van de vrouwen het advies opvolgt om een supplement met 400 microgram PMG per dag te gebruiken vanaf minimaal vier weken voor tot acht weken na de conceptie, er 7 tot 9 minder kinderen met een neurale buisdefect per jaar zullen worden geboren dan met het huidige juiste gebruik door 35 procent van de vrouwen (tabel 7.4). Wanneer 70 % van de vrouwen het advies opvolgt ­ de doelstelling van de hui- dige voorlichtingscampagnes ­ , zullen dat er jaarlijks 16 tot 20 minder zijn. Wanneer in de huidige situatie verrijking van basisvoedingsmiddelen wordt ingevoerd, dan zullen er naar schatting 15 minder kinderen met een neurale buis- defect per jaar worden geboren.
Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 99

Tabel 7.4 Vergelijking van de effecten van verschillende beleidsmaatregelen op het optreden van een neurale buisdefect bij de foetus.
Neurale buisdefecten Beleidsmaatregel PMG-iname Juist gebruik PMG-inname Blootge- Wald Reductie Daly Reductie uit supple- uit verrijkte steld (2001) a t.o.v. hui- (1995 / t.o.v. menten voedingsmidde- dige situatie 1997)b huidige len situatie microgram % microgram % N per jaar % N per jaar % per dag per dag Suppletie 400 0 0 0 145 n.b. c 145 n.b.
400d 35d 0 0 130 0 125 0
400 50 0 0 123 5 116 7
400 70 0 0 114 12 105 16
400 80 0 0 110 16 99 21 Verrijking van 0 0 100 100 126 3 113 10 basisvoedingsmid-
delen
Suppletie en verrij- 400 35 100 100 115e 11 n.b. n.b. king van basisvoe- 400 50 100 100 110 15 n.b. n.b. dingsmiddelen 400 70 100 100 104 20 n.b. n.b. a Effecten op basis van de benadering van Wald en collega's.28 b Effecten op basis van de benadering van Daly en collega's.27,187 c N.b., niet beschikbaar.
d Huidige situatie.
e Dit effect wordt bereikt wanneer 35 % van de vrouwen op de aanbevolen manier een supplement met PMG gebruikt rondom de conceptie en 100 % van de vrouwen een inname van 100 microgram PMG per dag uit verrijkte basisvoedings- middelen heeft.
De berekening laat zien dat de effecten van beide beleidsmaatregelen niet zomaar kunnen worden opgeteld: Wanneer het gebruik van PMG-supplementen verbetert tot 50 tot 70 %, dan vermindert verrijking van basisvoedingsmiddelen het aantal kinderen dat wordt geboren met een neurale buisdefect met respectievelijk 13 en
10 per jaar.

7.6 Ethische overwegingen
Bij het beantwoorden van de vraag welke beleidsmaatregel het meest geschikt is om de inname van PMG door vrouwen rond de conceptie te verbeteren om zo het risico op een kind met een neurale buisdefect te verlagen, spelen verschillende ethische overwegingen een rol. Daarbij gaat het om overwegingen van weldoen (vrouwen met kinderwens helpen een gezond kind te krijgen), respect voor auto- nomie (geen ongerechtvaardigde inbreuken in de persoonlijke levenssfeer van mensen) en niet schaden (preventie van gezondheidsschade als gevolg van de desbetreffende maatregel).

100 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Om het risico op een kind met een neurale buisdefect te verlagen zou de overheid kunnen overwegen voorlichting uit te breiden en preconceptiezorg in te voeren. Wanneer als gevolg hiervan 80 procent van de vrouwen PMG-supple- menten rond de conceptie gaat gebruiken volgens de aanbevelingen, dan wordt
16 tot 21 procent van de kinderen met een neurale buisdefect voorkomen (20 tot
26 kinderen per jaar).
Ook kan de overheid overwegen deze beleidsmaatregelen aan te vullen met een laag niveau van verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG, waardoor de inname van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met gemiddeld 100 microgram PMG per dag toeneemt. Het voordeel van deze verrijking is dat het een bodem legt onder de PMG-inname van vrouwen die niet (bij een ongeplande zwanger- schap) of minder goed (bij vrouwen met een lage opleiding of niet-Nederlandse achtergrond) bereikt kunnen worden door voorlichtingsactiviteiten dan andere vrouwen. Met verrijking van basisvoedingsmiddelen is deze bodem voor nage- noeg alle vrouwen gegarandeerd, terwijl met verrijking van specifieke producten deze garantie er niet is, omdat je vrouwen niet kunt dwingen specifieke, met PMG-verrijkte producten te gebruiken. Het gezondheidsvoordeel van een verrij- king van basisvoedingsmiddelen waardoor de inname met 100 microgram PMG per dag stijgt, is een met 5 tot 11 procent verlaagd risico dat een neurale buisde- fect optreedt (wat neerkomt op maximaal 15 gevallen per jaar). Met verrijking van basisvoedingsmiddelen wordt echter inbreuk gemaakt op de persoonlijke levenssfeer, omdat hierbij nagenoeg alle voedingsmiddelen bin- nen een bepaalde productgroep (bijvoorbeeld brood en broodvervangers) worden verrijkt, met uitzondering van de biologische producten. De consument moet in dit geval extra moeite doen om niet verrijkte producten te kopen. Met verrijking van specifieke producten wordt daarentegen geen inbreuk gemaakt op de per- soonlijke levenssfeer, omdat er binnen productgroepen ook onverrijkte produc- ten beschikbaar blijven voor de consument. Dit geldt eveneens voor voorlichting en preconceptiezorg. De vraag is of de inbreuk op de persoonlijke levenssfeer door verrijking van basisvoedingsmiddelen te rechtvaardigen is als deze wordt afgewogen tegen de gezondheidswinst van de maatregel. Hierbij is ook van belang dat aan verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG risico's zijn verbonden voor een deel van de bevolking dat er geen gezond- heidsvoordeel van ondervindt. Zo krijgen naar schatting 33 meer ouderen irre- versibele neurologische klachten als gevolg van de maskering van vitamine B12 deficiëntie door basisvoedingsmiddelen met PMG te verrijken.185 Daarnaast kan het niet worden uitgesloten dat PMG mogelijk de transforma- tie van een goedaardig in een kwaadaardig gezwel versnelt.35,36,56,63,64 Het grote probleem is dat onduidelijk is welke dosis PMG de ontwikkeling van kanker van Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 101

met name de dikke darm kan bevorderen. Zo zijn er gegevens uit interventie- onderzoek en epidemiologisch onderzoek die een risicoverhogend effect vinden bij doses vanaf 800 microgram PMG per dag.35,36,56,63,64 Omdat deze potentieel ernstige effecten nog erg onzeker zijn, zou bij de keuze rond verrijking door beleidsmakers een strategie op basis van de voor- zorgsbenadering kunnen worden gehanteerd. Bij deze strategie wordt in de beleidsvorming rekening gehouden met een worst-case scenario, ook al is de onderbouwing van het daarin besloten risico niet heel hard *.188 Bij de beleidsvorming dient er verder rekening mee te worden gehouden dat bovenstaand gezondheidsvoordeel van verplichte verrijking kleiner wordt naar- mate er meer vrouwen PMG-supplementen gebruiken rond de conceptie. Een andere factor die een rol kan spelen bij de beleidsvorming is de vraag of voor- lichting al voldoende tijd heeft gehad om een optimaal effect te sorteren, laat staan wat het effect van preconceptiezorg zal zijn. Ook bestaat de mogelijkheid om via voorlichting en preconceptiezorg vrouwen in de vruchtbare leeftijd te wijzen op het belang van het gebruik van met PMG-verrijkte producten, die hier- voor speciaal voorzien zouden kunnen worden van een etiket. Het is denkbaar dat een goede preconceptiezorg te zijner tijd de noodzaak om te verrijken groten- deels zal wegnemen.
Ten slotte is het belangrijk dat de effecten van de te kiezen beleidsmaatrege- len worden gemonitord. Daarbij moet dan gekeken worden naar: het optreden van een neurale buisdefect bij de foetus, de inname van PMG uit de voeding door kinderen, vrouwen in de vruchtbare leeftijd en ouderen en het optreden van mas- kering van vitamine B12 deficiëntie, beroerte en kanker van de dikke darm.
7.7 Conclusie
Voorlichting heeft het gebruik van PMG rond de conceptie tot op zekere hoogte verbeterd, met name onder hoog opgeleide vrouwen met een Nederlandse achter- grond. Ook is de afgelopen tien jaar het aantal foetussen met een neurale buisde- fect afgenomen. Voorlichting heeft vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond of een lage opleiding tot nu toe onvoldoende bereikt. Een mogelijk gevolg hiervan is het feit dat vrouwen met een Mediterrane achtergrond een hoger risico lijken te lopen op een kind met een neurale buisdefect dan Neder- landse vrouwen.
Preconceptiezorg kan mogelijk het gebruik van PMG aanzienlijk verbeteren. Voorlichting en preconceptiezorg kunnen echter nooit bewerkstelligen dat alle
* In de loop van 2008 verschijnt er een advies van de Gezondheidsraad over de voorzorgsbenadering.
102 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

vrouwen rond de conceptie een PMG-supplement gebruiken. Een deel van de zwangerschappen in Nederland is namelijk ongepland (ongeveer 9 à 15 procent). Bovendien is een deel van de vrouwen wel bekend met het advies, maar gebruikt het toch geen PMG supplement of begint te laat.
Er bestaan twee vormen van verrijking, verrijking van specifieke voedings- middelen en verrijking van basisvoedingsmiddelen. Met betrekking tot de pre- ventie van neurale buisdefecten heeft verrijking van specifieke producten als nadeel dat het per definitie onzeker is of de doelgroep wordt bereikt. Daarnaast acht de commissie het waarschijnlijk dat kinderen met het momenteel toegestane niveau van verrijking de aanvaardbare bovengrens van inname structureel zullen overschrijden. Bij de berekening van de vrijstelling voor verrijking met PMG is namelijk geen rekening gehouden met de aanvaardbare bovengrenzen van kinde- ren.
Verrijking van basisvoedingsmiddelen is beter te sturen dan verrijking van specifieke producten. Verrijking van basisvoedingsmiddelen kan het risico op een kind met een neurale buisdefect verlagen. Scenarioberekeningen wijzen uit dat deze gezondheidswinst uitgedrukt in DALY's veel groter is dan het toegeno- men risico op maskering van een vitamine B12 deficiëntie. Daarnaast zijn er tegenwoordig analysemethoden voor de bepaling van de vitamine B12 status die ook werken bij een hoge PMG-inname. Bij neurologische klachten kan met deze analysemethoden worden vastgesteld of de klachten door een vitamine B12 defi- ciëntie worden veroorzaakt.
De nadelige effecten die in de DALY's verdisconteerd zijn (maskering vita- mine B12 deficiëntie en bloedarmoede door foliumzuurtekort), zijn niet relevant voor kinderen. Daarom komen kinderen niet voor in de risk-benefit analyse. Ver- rijking van brood en broodvervangers met 200 microgram PMG per 100 g meel in het eindproduct zal leiden tot een overschrijding van de aanvaardbare boven- grens met maximaal 4 tot 10 microgram PMG per dag door 2 procent van de kin- deren. In de theoretische situatie dat alle kinderen een PMG-supplement gebruiken, zal 10 procent van de kinderen de aanvaardbare bovengrens van inname overschrijden met maximaal 56 tot 60 microgram PMG per dag. In wer- kelijkheid ligt het gebruik van supplementen met PMG door kinderen op 4 tot 9 procent. Daarom zal de frequentie van overschrijding dus beperkt zijn. Volgens een derde berekening kunnen met de combinatie van verrijking van basisvoedingsmiddelen met suppletie meer kinderen met een neurale buisdefect worden voorkomen dan met een van deze twee beleidsmaatregelen alleen. Het effect van verrijking van basisvoedingsmiddelen zal kleiner worden naarmate het percentage vrouwen dat een PMG-supplement gebruikt hoger is. Effecten van het Nederlandse foliumzuurbeleid 103

De commissie is van mening dat de berekeningen een indruk geven van de relatieve effecten van verschillende beleidsmaatregelen en verrijkingsscenario's, maar dat de getallen niet op zich kunnen worden gebruikt. Naast bovenstaande afwegingen spelen ook juridische en ethische aspecten een rol. Een belangrijke vraag op dat terrein is of de hele bevolking kan worden blootgesteld aan PMG, zonder daar zelf baat bij te hebben, terwijl slechts een kleine groep gezondheidwinst kan boeken. Gezien de onzekere effecten van hoge doseringen PMG bij kanker van de dikke darm, zou bij de keuze rond verrijking een strategie op basis van het voorzorgsbeginsel wenselijk zijn*.


* In de loop van 2008 verschijnt er een advies van de Gezondheidsraad over de voorzorgsbenadering.
104 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Hoofdstuk 8

Conclusies en aanbevelingen


8.1 Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen De aanwijzingen voor een verband tussen foliumzuur en kanker zijn onvoldoende hard
Sinds de publicatie van de voedingsnormen voor foliumzuur in 2003 zijn nieuwe onderzoeken gepubliceerd naar de relatie tussen foliumzuur en het risico van hart- en vaatziekten, kanker van de dikke darm en andere aandoeningen. Het belangrijkste dat daaruit naar voren komt is dat zowel een lage inname van foliumzuur uit voedingsmiddelen (150 tot 300 microgram voedingsfolium- zuur equivalenten) als een hoge inname van PMG uit supplementen (0,8-2,5 mil- ligram PMG per dag) mogelijk samenhangt met een hoger risico op kanker van met name de dikke darm ten opzichte van een inname van 300 tot 500 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten. De aanwijzingen zijn echter nog onvoldoende sterk om een conclusie te trekken over de positieve of negatieve rol van folium- zuur uit de voeding bij het ontstaan, de groei of de behandeling van kanker in het algemeen en van kanker van de dikke darm in het bijzonder. Ook de bewijskracht van de onderzoeken over de relatie met andere aandoe- ningen vindt de commissie vooralsnog onvoldoende. Daarom weegt de commis- sie de nieuwe wetenschappelijke inzichten niet mee in haar risk-benefit afweging.
Conclusies en aanbevelingen 105

Wel zijn er nieuwe aanwijzingen die nader onderzoek vergen. Zo lijkt PMG- suppletie rond de conceptie ook te beschermen tegen andere aangeboren afwij- kingen dan een neurale buisdefect. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat een hoge inname van PMG mogelijk het risico op tweelingzwangerschappen vergroot. Ook zijn er aanwijzingen dat extra PMG mogelijk het risico op een beroerte ver- mindert. Wat betreft het effect van extra PMG op ouderen: er zijn vooralsnog onvoldoende aanwijzingen om te bepalen of dit het cognitief functioneren van ouderen negatief beïnvloedt en of het ouderen kan beschermen tegen depressie, botbreuken en gehoorverlies.
De aanvaardbare bovengrens geldt ook voor personen met een onvol- doende vitamine B12 status
De commissie gaat er vanuit dat de aanvaardbare bovengrens van 1 milligram PMG per dag ook geldt voor personen met een onvoldoende vitamine B12 status ofwel een milde vitamine B12 deficiëntie. In het Gezondheidsraadadvies Risico's van foliumzuurverrijking uit 2000 werd nog gesproken over mogelijk negatieve effecten op de cognitieve functie van een hoge PMG-inname bij personen met een onvoldoende vitamine B12 status. De huidige bovengrens is gebaseerd op patiënten met neurologische klachten door een ongediagnosticeerde, ernstige vitamine B12 deficiëntie.
Het op dit moment beschikbare onderzoek is beperkt en geeft op dit punt geen uitsluitsel. Het lijkt de commissie echter onwaarschijnlijk dat bij verrijking met PMG personen met een onvoldoende vitamine B12 status een groter risico lopen op neurologische klachten dan personen met een ernstige vitamine B12 deficiëntie. Met andere woorden: de commissie denkt dat de aanvaardbare bovengrens personen met een onvoldoende vitamine B12 status voldoende bescherming biedt.

8.2 De Nederlandse inname van foliumzuur
Het gebruik van PMG-supplementen door vrouwen rond de conceptie is onvoldoende
Het juiste gebruik van extra PMG door aanstaande moeders ­ van minimaal vier weken voor tot acht weken na de conceptie ­ is de afgelopen tien jaar toegeno- men. Het gebruik van PMG rond de conceptie is zeker onder hoogopgeleide vrouwen met een Nederlandse achtergrond één van de hoogste ter wereld. In dezelfde periode is ook het aantal foetussen met een neurale buisdefect afgeno-
106 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

men. Desalniettemin is het gebruik van extra PMG nog steeds onvoldoende. Ruim driekwart van de vrouwen met een niet-Nederlandse achtergrond of lage opleiding en ongeveer de helft van de vrouwen met een Nederlandse achtergrond gebruikt geen PMG-supplement rond de conceptie of begint te laat. Verder is het risico op een kind met een neurale buisdefect hoger onder vrouwen met een Mediterrane achtergrond dan onder vrouwen met een Nederlandse achtergrond. De inname en de foliumzuurstatus van de Nederlandse bevolking lijken niet optimaal
Voedselconsumptieonderzoek suggereert dat ongeveer de helft van de Neder- landse volwassenen een te lage foliumzuurinname heeft. Beperkt beschikbaar statusonderzoek zwakt deze suggesties af: de voorziening van foliumzuur is mogelijk onvoldoende bij 8 tot 25 procent van de volwassenen en ouderen. De status van kinderen tot 19 jaar is slechts onderzocht in één onderzoek, maar lijkt goed. Er zijn geen aanwijzingen dat een foliumzuurstatus die volgens de huidige normen onvoldoende zou zijn, ook klinische problemen geeft.
8.3 Effecten van buitenlandse beleidsmaatregelen Voorlichting over PMG heeft vrouwen uit kwetsbare groepen minder goed bereikt
Voorlichting kan het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie bevor- deren in vrouwen met een geplande zwangerschap. De ervaringen in het buiten- land leren dat vrouwen met een lage opleiding of een lage sociaal economische status, jonge vrouwen en vrouwen met een niet-westerse achtergrond minder goed bereikt zijn door voorlichting.
Verrijking van specifieke producten is geen garantie voor een betere foli- umzuurvoorziening van vrouwen in de vruchtbare leeftijd Specifieke, vrijwillig met PMG verrijkte producten kunnen de foliumzuurstatus verbeteren, maar er is geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd deze producten gebruiken. Daarom kan met deze vorm van verrijking niet bij alle vrouwen de foliumzuurstatus zodanig worden verbeterd dat het risico op een kind met neurale buisdefect wordt verlaagd. Conclusies en aanbevelingen 107

Verrijking van specifieke producten en basisvoedingsmiddelen samen kunnen leiden tot een te hoge inname

Er is berekend dat de combinatie van verrijking van specifieke producten en basisvoedingsmiddelen met PMG - los van eventueel supplementgebruik - kan leiden tot een te hoge inname, vooral bij jonge kinderen. Daarom is in Groot- Brittannië en Duitsland geadviseerd om vrijwillige verrijking van specifieke pro- ducten met PMG te beperken als wordt overgegaan tot verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen.
Verrijking van basisvoedingsmiddelen heeft geleid tot 30 tot 50 procent minder neurale buisdefecten
Er zijn aanwijzingen dat de introductie van verplichte verrijking van basisvoe- dingsmiddelen met PMG in de Verenigde Staten, Canada en Chili ­ landen met een relatief laag percentage geplande zwangerschappen geleid heeft tot een afname van 30 tot 50 procent in het optreden van een neurale buisdefect bij de foetus. Dit is in lijn met de bevindingen uit interventieonderzoek dat het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie het risico van een kind met een neu- rale buisdefect met minstens 50 procent vermindert. Het is niet uit te sluiten dat verrijking van basisvoedingsmiddelen tot meer maskering van vitamine B12 deficiëntie leidt Onderzoeken in de Verenigde Staten en Canada naar het effect verplichte verrij- king van basisvoedingsmiddelen met PMG op het optreden van een daardoor niet-opgemerkte (gemaskeerde) vitamine B12 deficiëntie zijn niet eensluidend. Sommige vinden geen veranderingen, terwijl andere een toename vinden. Wel zijn er meer volwassen supplementgebruikers met een te hoge inname van PMG
Er zijn aanwijzingen dat onder Amerikaanse volwassenen sinds de invoering van verplichte verrijking van basisvoedingsmiddelen een te hoge inname van PMG vaker voorkomt, vooral onder supplementgebruikers. Hoe vaak een te hoge inname van PMG voorkomt onder vrouwen die rond de conceptie een supple- ment gebruiken is onduidelijk. Die onduidelijkheid is er ook als het gaat om kin- deren. Uit scenarioberekeningen komt desalniettemin naar voren dat kinderen
108 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

een grotere kans hebben op een te hoge inname van PMG uit verrijkte producten en supplementen dan volwassenen.


8.4 Effecten van de Nederlandse beleidsmaatregelen Voorlichting en preconceptiezorg zijn nodig, maar bereiken niet alle vrou- wen
Voorlichting heeft het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie tot op zekere hoogte bevorderd. Ook preconceptiezorg lijkt het gebruik van PMG-sup- plementen nog aanzienlijk te kunnen bevorderen. Beide zijn echter ontoereikend om alle vrouwen aan het (tijdig) gebruik van PMG rond de conceptie te krijgen, aangezien ongeveer 9 à 15 procent van alle zwangerschappen in Nederland onge- pland is.
Met de huidige vrijwillige verrijking kunnen kinderen te veel PMG binnen- krijgen
De commissie acht het zeer waarschijnlijk dat met het momenteel toegestane niveau van vrijwillige verrijking en de nieuwe Europese claimverordening kin- deren een te hoge inname van PMG kunnen krijgen uit enkel vrijwillig verrijkte producten.
Dit vindt de commissie onwenselijk. Zij is van mening de aanvaardbare bovengrenzen voor kinderen in acht moeten worden genomen, iets wat niet is gebeurd bij het vaststellen van de vrijstelling voor vrijwillige verrijking met PMG. De aanvaardbare bovengrenzen van kinderen zijn afgeleid van die van vol- wassenen, die gebaseerd zijn op het maskeren van vitamine B12 deficiëntie. Deze maskering is echter niet relevant voor kinderen, maar er is maar zeer weinig onderzoek gedaan naar mogelijke gezondheidsrisico's van PMG bij kinderen. Bekend is alleen dat het gebruik van hoge doses PMG, tot 5 mg per dag, door zwangere vrouwen niet schadelijk is voor het ongeboren kind. Het beperken van het PMG-gehalte van supplementen helpt een te hoge inname bij kinderen te voorkómen. Dit is trouwens niet alleen zinvol bij supple- menten voor kinderen, maar ook bij supplementen voor volwassenen. Verder kan het tegengaan van een grote mate van oververrijking, zoals gerapporteerd in de Verenigde Staten, een te hoge inname van PMG beperken. Conclusies en aanbevelingen 109

Gezondheidswinst kan door suppletie, maar ook door verrijking van basisvoedingsmiddelen

In dit advies is berekend dat het verhogen van het aantal vrouwen dat op de juiste manier een PMG-supplement gebruikt in combinatie met een laag niveau van verrijking van basisvoedingsmiddelen ­ equivalent aan 150 microgram PMG per
100 g meel in brood en broodvervangers na bereiding ­ het meest effectief lijkt om het risico van een kind met een neurale buisdefect te verlagen. Deze conclu- sie wordt ondersteund door een risk-benefit afweging die aantoont dat uitgedrukt in DALY's de gezondheidswinst van verrijking van basisvoedingsmiddelen veel groter is dan het toegenomen risico op maskering van een vitamine B12 deficiën- tie.
In een risk-benefit afweging kunnen echter alleen eindpunten worden meege- nomen waarvan een dosiseffect relatie bekend is. Mogelijke gezondheidseffecten waarover vooralsnog onvoldoende bekend is om deze mee te wegen zijn het risico van kanker van de dikke darm en de overschrijding van de aanvaardbare bovengrens van inname door kinderen.
Epidemiologisch en interventie-onderzoek suggereert dat zowel een lage inname van foliumzuur uit voedingsmiddelen als hoge inname van PMG uit sup- plementen mogelijk samenhangt met een hoger risico op kanker van met name de dikke darm ten opzichte van de aanbevolen inname van foliumzuur. Uit scenarioberekeningen blijkt dat bij een iets hoger niveau van verrijking van brood en broodvervangers het risico op overschrijding en de mate van over- schrijding van de aanvaardbare bovengrens van inname door kinderen beperkt is. Verplichte verrijking van brood en broodvervangers* zal leiden tot een structureel te hoge gebruikelijke inname door maximaal 2** procent van de kinderen van 1 tot en met 3 jaar. Het niveau van overschrijding is naar schatting maximaal 4 tot
10 microgram PMG per dag. In het theoretische geval dat alle kinderen een sup- plement met PMG gebruiken, overschrijdt maximaal 10 procent van de kinderen de aanvaardbare bovengrens van inname met maximaal 54 tot 60 microgram per dag. Deze 10 procent is een aanzienlijke overschatting omdat in werkelijkheid ongeveer 4 procent van de 1 tot en met 3 jaar oude kinderen een supplement met PMG gebruikt. Bij het eerder genoemde lagere verrijkingsniveau*** bedraagt ­ zonder supplementgebruik ­ de overschrijding 1 procent. Bij deze berekeningen is geen rekening gehouden met de inname uit specifieke verrijkte producten.
* 200 microgram PMG per 100 g meel na bereiding.
** afhankelijk van het gekozen scenario.

*** 150 microgram PMG per 100 g meel na bereiding.
110 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


8.5 Aanbevelingen

Kies beleidsmaatregelen die gezondheidswinst opleveren In dit advies staat de vraag centraal welke beleidsmaatregel of combinatie van beleidsmaatregelen het meest geschikt is om de foliumzuurvoorziening van de Nederlandse bevolking te waarborgen.
De commissie heeft als uitgangspunt gekozen dat zowel suppletie als verrij- king een klinisch voordeel moet hebben ­ dat wil zeggen: moet leiden tot gezondheidwinst. Dit is een ander uitgangspunt dan dat van de Commissie Voe- dingsnormen, die bij het vaststellen van voedingsnormen voor foliumzuur naast klinische maatstaven ook biochemische maatstaven (bloedwaarden) heeft gehan- teerd om het adequate niveau van inname vast te stellen. Hoewel de foliumzuur- status van 8 tot 25 procent van de volwassen Nederlanders naar biochemische maatstaven mogelijk onvoldoende is, vormt dit op zich geen aanleiding om over te gaan op suppletie of verplichte verrijking. Er is namelijk geen klinisch nadeel bekend van een onvoldoende foliumzuurstatus. Tabel 8.1 schetst de positieve, negatieve en onzekere effecten van verschil- lende beleidsmaatregelen en geeft beperkingen en voorwaarden aan. Investeer meer in voorlichting over suppletie en zet preconceptiezorg op De commissie beveelt aan om de voorlichtingsactiviteiten over het gebruik van PMG rond de conceptie structureel uit te breiden, zeker omdat de doelgroep zich steeds vernieuwt. Ook zou preconceptiezorg moeten worden ingevoerd. Bij de uitbreiding van de voorlichtingsactiviteiten en de invoering van preconceptiezorg zou blijvend extra moeten worden geïnvesteerd in voorlichting en zorg aan vrou- wen met een niet-Nederlandse achtergrond of een lage opleiding. Dit advies geldt los van eventuele beleidsmaatregelen rond verrijking. Het advies om van minimaal vier weken voor tot acht weken na de conceptie een PMG-supplement te gebruiken, moet ook dan gehandhaafd blijven. Conclusies en aanbevelingen 111

Tabel 8.1 Overzicht van voor- en nadelen van verschillende beleidsmaatregelen. Beleidsmaatregel: Optreden neurale Overschrijding Risico's Onzekerheden Beperkingen en blootgestelde groep buisdefect t.o.v. van aanvaardbare voorwaarden huidige situatiea,b bovengrens Suppletie: vrouwen Afname Niet Onbekend Kanker van de 9 à 15 procent van de rond de conceptie dikke darm zwangerschappen in
50 % volgens -5 tot -7 % 0 Nederland is richtlijnen ongepland en dus
70 % volgens -12 tot -16 % 0 onbeschermd. richtlijnen
Preconceptiezorg: Afname Niet Onbekend Kanker van de 9 à 15 procent van de vrouwen rond de dikke darm zwangerschappen in conceptie Nederland is
-16 tot -21 %c 0 ongepland en dus onbeschermd. Verrijking van Onzeker Zeer Maskering van Kanker van de Er zijn geen gegevens specifieke producten: waarschijnlijk vitamine B12 dikke darm beschikbaar over de gehele bevolking door kinderen deficiëntie bij huidige inname van ouderen PMG uit vrijwillig verrijkte producten. Verrijking van Afname Zeer Maskering van Kanker van de Verrijking van basisvoedingsmiddelen: waarschijnlijk vitamine B12 dikke darm basisvoedingsmiddelen gehele bevolking deficiëntie bij kan alleen worden ouderen geïntroduceerd als de
100 microgram PMG -5 tot -11 % 1 % van de 33 meer gevallen vrijstelling voor per dag kinderen van 1 vrijwillige verrijking tot en met 3 jaar. van specifieke
20 % indien producten met PMG daarnaast een wordt opgeheven. supplement met Hiervoor moeten gemiddeld 120 Europese regelingen microgram PMG worden geëvalueerd. per dag wordt gebruikt a In de huidige situatie gebruikt 35 % van de vrouwen een PMG-supplement rond de conceptie volgens de richtlijnen. b Het aantal foetussen met een neurale buisdefecten bedroeg in de periode 2000 tot en met 2004 124 per jaar. c In het geval 80 procent van de vrouwen een PMG-supplement rond de conceptie gebruikt, berekend op dezelfde manier als in tabel 7.3.
Overweeg daarnaast verrijking van basisvoedingsmiddelen met PMG in te voeren en die van specifieke voedingsmiddelen te staken Voorlichting kan het gebruik van PMG rond de conceptie tot op zekere hoogte verbeteren, maar zal nooit bewerkstelligen dat alle vrouwen die zwanger raken tijdig een PMG-supplement gebruiken. Het suppletie-advies gaat namelijk om de vroege fase van de zwangerschap en vraagt dan ook om een bewuste en tijdige keuze. Een klein deel van de zwangerschappen in Nederland (9 tot 15 procent) is echter ongepland en een deel van de vrouwen die bekend zijn met het advies
112 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

gebruikt toch geen PMG-supplement of begint te laat. Om dat op te vangen kan met verrijking van basisvoedingsmiddelen, zoals brood en broodvervangers, een bodem onder de inname van PMG door vrouwen in de vruchtbare leeftijd wor- den gelegd. Deze zou overigens niet in de volledige behoefte voorzien. Daarom blijft het gebruik van PMG-supplementen rond de conceptie nodig. Op dit moment verrijken levensmiddelenfabrikanten in Nederland alleen spe- cifieke producten op vrijwillige basis. Dit is geregeld via een vrijstelling. De commissie vindt dat het huidige vrijstellingsbeleid ­ waarbij het toegestaan is
100 microgram PMG per 100 kilocalorieën aan voedingsmiddelen toe te voegen ­ zodanig zou moeten worden beperkt dat kinderen niet langer het risico lopen te veel PMG binnen te krijgen. Daarnaast biedt deze verrijking geen garantie dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd deze producten zullen gebruiken. Met verrijking van basisvoedingsmiddelen kan de inname van PMG van nagenoeg alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden verhoogd. Een voor- beeld hiervan is het verhogen van de PMG-inname van vrouwen met gemiddeld
100 microgram PMG per dag door het verrijken van brood en broodvervangers met 150 microgram PMG per 100 gram meel na bereiding. Dit niveau van verrijking vindt de commissie aanvaardbaar, op voorwaarde dat de verrijking met PMG van specifieke producten wordt gestaakt, omdat anders kinderen een te hoge inname krijgen.
Het voordeel van brood- en broodvervangers als te verrijken producten is dat de spreiding in de inname relatief beperkt is ten opzichte van andere producten zoals bijvoorbeeld dranken. Ook zijn er aanwijzingen dat de inname van brood en broodvervangers door jongvolwassenen met een Turkse of Marokkaanse ach- tergrond even hoog of zelfs hoger is dan dat door jongvolwassenen met een Nederlandse achtergrond. Wel zou de herkomst van het meel dat wordt gebruikt voor de productie van brood en broodvervangers moeten worden gecontroleerd, evenals het gebruik ervan door de verschillende bevolkingsgroepen. De commis- sie is geen voorstander van de verrijking van al het meel. In dat geval zouden bij- voorbeeld koekjes en cakes een voedingsclaim kunnen krijgen omdat ze gemaakt zijn van meel met extra PMG, wat verwarrend is voor de consument. Neem daarvoor de Europese regelgeving onder de loep De door de commissie bepleite voorwaarden bij verrijking ­ het beperken of sta- ken van de verrijking van specifieke producten ­ lijken op dit moment op gespannen voet te staan met de afspraak binnen de Europese Unie om geen belemmering voor de vrije handelsmarkt op te werpen. Deze afspraak klinkt door in het Arrest van het Europese Hof uit 2004, dat erop neer komt dat verrijkte pro- Conclusies en aanbevelingen 113

ducten alleen mogen worden geweigerd als zij een specifiek gevaar voor de volksgezondheid vormen. Vanuit volksgezondheidskundig oogpunt beveelt de commissie aan de regelgeving op dit gebied onder de loep te nemen. Ook is het mogelijk om in het licht van nieuwe wetenschappelijke inzichten de door de Europese Voedselveiligheid Autoriteit vastgestelde aanvaardbare bovengrens voor PMG te evalueren. Als de aanvaardbare bovengrens wordt bij- gesteld, kan dit een basis vormen voor het aanpassen van het huidige vrijstel- lingsbeleid.
Blijft het bij het oude, zorg dan voor meer sturing en duidelijkere etikette- ring
Het is voor de overheid wel mogelijk om vrijwillige verrijking van voedingsmid- delen via overleg met producenten te sturen. Daarnaast is het bijvoorbeeld moge- lijk om voedingsmiddelen die vrijwillig verrijkt zijn met PMG duidelijker te etiketteren en deze via voorlichting en preconceptiezorg aan te bevelen aan vrou- wen in de vruchtbare leeftijd.
Gebruik bij de keuze rond verrijking een strategie op basis van voorzorg Welke keuze ook wordt gemaakt, een strategie op basis van voorzorg* is aan te bevelen, zoals gebruikelijk is bij vraagstukken waarbij onzekerheid over ernstige risico's een belemmering vormt voor de besluitvorming. Bij deze strategie wordt in de beleidsvorming rekening gehouden met een worst-case scenario, ook al is de onderbouwing van het risico niet heel hard. Voorkom hoe dan ook een te hoge inname van PMG uit verrijkte produc- ten
De commissie benadrukt dat bij verrijking essentieel is dat de inname van PMG onder de veilige bovengrens van inname blijft. Kinderen lopen bij verrijking het hoogste risico op een overschrijding van deze grens. De aanvaardbare boven- grenzen van kinderen zijn afgeleid van die van volwassenen, die weer gebaseerd zijn op de mate waarin een vitamine B12 deficiëntie gemaskeerd kan worden, en de nadelige gevolgen die dat kan hebben voor de gezondheid. Deze maskering is weliswaar niet relevant voor kinderen, maar er is zeer weinig onderzoek gedaan naar mogelijke gezondheidsrisico's in deze groep. Ook suggereert onderzoek bij
* In de loop van 2008 verschijnt er een advies van de Gezondheidsraad over de voorzorgsbenadering.
114 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

volwassenen dat hoge doses PMG de ontwikkeling van kanker van met name de dikke darm kunnen bevorderen.

Ontraad patiënten met adenomen in de dikke darm voedingssupplemen- ten met PMG
De commissie adviseert artsen om patiënten met goedaardige gezwellen in de dikke darm voedingssupplementen met PMG te ontraden. Dit omdat het niet kan worden uitgesloten dat een hoge PMG-inname de transformatie van een goedaar- dig gezwel in een kwaadaardig gezwel kan versnellen. De commissie is verder van mening dat het in het algemeen wenselijk is terughoudend te zijn met het gebruik van voedingssupplementen die meer dan eenmaal de aanbevolen hoeveelheid vitaminen en mineralen bevatten. Dit geldt eveneens voor voedingssupplementen die meerdere malen per dag worden gebruikt, waardoor de dagelijkse inname van vitaminen en mineralen uit voe- dingssupplementen de aanbevolen hoeveelheid overschrijdt. Monitor het effect van de beleidsmaatregelen
De commissie adviseert de inname van PMG uit de voeding door kinderen, vrou- wen in de vruchtbare leeftijd en ouderen te volgen. Verder vindt de commissie dat het optreden van een neurale buisdefect bij de foetus moet worden gevolgd. Andere aandoeningen die zouden moeten worden gevolgd zijn het optreden van maskering van vitamine B12 deficiëntie, hart- en vaatziekten en kanker van de dikke darm. In alle gevallen moet zoveel mogelijk worden aangehaakt bij bestaande registraties, zoals EUROCAT, de voedselconsumptiepeilingen, de kan- kerregistratie en de registratie van hart- en vaatziekten. Om te bepalen of, en hoe foliumzuur dat van nature in de voeding voorkomt en PMG het risico dat kanker van de dikke darm ontstaat beïnvloeden, vindt de commissie dat er ook andere vormen van onderzoek ­ uiteenlopend van dierex- perimenteelonderzoek tot interventie-onderzoek ­ moeten worden uitgevoerd. Ook het effect op het cognitief functioneren moet daarin worden meegenomen. Op grond van de uitkomsten kan het beleid eventueel worden bijgesteld. Evalueer de voedingsnormen voor foliumzuur
De commissie is van mening dat de voedingsnormen voor foliumzuur en hun biochemische basis moeten worden geëvalueerd. Statusgegevens geven namelijk aan dat de foliumzuurvoorziening van de Nederlandse bevolking minder slecht is Conclusies en aanbevelingen 115

dan de innamegegevens suggereren. Bij de evaluatie zouden onder meer aan bod moeten komen: de verschillen in uitkomst bij gebruik van verschillende bepa- lingsmethoden, nieuwe inzichten in de biobeschikbaarheid van foliumzuur en de geschiktheid van de normen om de foliumzuurinname te beoordelen met de waarschijnlijkheidsbenadering.


116 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

Literatuur


1 Warenwetbesluit Bereiding en behandeling van levensmiddelen artikel 10. Staatsblad 1992; 678
2 Warenwetregeling Vrijstelling vitaminepreparaten. Staatscourant 1994; 70.
3 Warenwetbesluit Toevoeging microvoedingsstoffen aan levensmiddelen. Staatsblad 1996; 311: 1-18.
4 Severs A. Voedingsmiddelen met extra vitamines: Hoe zijn ze wettelijk geregeld? Ned Tijdschr Diëtisten 1996; 51(7/8): 131-133.

5 Hof van justitie van de Europese gemeenschappen. Arrest van het Hof (derde kamer) van 2 december
2004, in zaak C-41/02, betreffende het beroep wegens niet-nakoming artikelen 30 en 36 EG-verdrag. http://eur-lex.europa.eu/ geraadpleegd: 16-1-2006.
6 Warenwetregeling Vrijstelling toevoeging foliumzuur en vitamine D aan levensmiddelen. Staatscourant 2007; 17 januari(12): 11.

7 Wijziging Warenwetregeling Vrijstelling vitaminepreparaten. Staatscourant 2005; 67
8 Warenwetbesluit voedingssupplementen. Staatscourant 2003; 125
9 Warenwetregeling voedingssupplementen. Staatscourant 2003; 66
10 Richtlijn 2002/46/EG van het Europees Parlement en de Raad van 10 juni 2002 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzake voedingssupplementen. 2002.
11 Verordening (EG) nr. 1925/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 20 december 2006 betreffende de toevoeging van vitaminen en mineralen en bepaalde andere stoffen aan levensmiddelen. 2006.

12 Voedingsraad. Advies inzake het toevoegen van essentiële microvoedingsstoffen aan voedingsmiddelen. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding; 1993.
13 Gezondheidsraad. Signalering ethiek en gezondheid 2005. Den Haag: Gezondheidsraad; 2005: publicatie nr. 2005/07.
Literatuur 117


14 Voedingsraad. Advies beoordeling effectiviteit van strumaprofylaxe in Nederland. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding; 1993.

15 Brussaard JH, Löwik MR, van den Berg H, Brants HA, Goldbohm RA. Folate intake and status among adults in the Netherlands. Eur J Clin Nutr 1997; 51 Suppl 3: S46-S50.
16 Gezondheidsraad. Richtlijnen Goede Voeding 2000. Den Haag: Gezondheidsraad; 2006: publicatie nr. 2006/21.

17 Fransen HP, Waijers PMCM, Jansen EHJM, Ocké MC. Voedingsstatusonderzoek binnen het nieuwe Nederlandse voedingspeilingsysteem. Bilthoven: RIVM; 2005: RIVM rapport 350050002/2005.
18 Gezondheidsraad. Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, pantotheenzuur en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad; 2000: publicatie nr. 2000/12.
19 Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with -5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr 2006; 84(1): 156-161.
20 Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, Ito S, O'Connor DL. -5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation. Am J Clin Nutr 2006; 83(4): 842-850.

21 Gezondheidsraad. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den Haag: Gezondheidsraad; 2003: publicatie nr. 2003/04.
22 Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, pantothenic acid, biotin and choline. Washington, D.C.: National Academy Press; 2000.
23 Scientific Committee on Food. Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals. Parma: European Food Safety Authority;
2006.

24 Gezondheidsraad. Risico's van foliumzuurverrijking. Den Haag: Gezondheidsraaad; 2000: publicatie nr 2000/21.

25 Wright AJ, Finglas PM, Dainty JR, Wolfe CA, Hart DJ, Wright DM e.a. Differential kinetic behavior and distribution for pteroylglutamic acid and reduced folates: a revised hypothesis of the primary site of PteGlu metabolism in humans. J Nutr 2005; 135(3): 619-623.
26 Gezondheidsraad/Voedingsraad. Vervolgadvies inzake foliumzuurvoorziening in relatie tot neuraalbuisdefecten. Den Haag: Gezondheidsraaad; 1993.
27 Daly S, Mills JL, Molloy AM, Conley M, Lee YJ, Kirke PN e.a. Minimum effective dose of folic acid for food fortification to prevent neural-tube defects. Lancet 1997; 350(9092): 1666-1669.
28 Wald NJ, Law MR, Morris JK, Wald DS. Quantifying the effect of folic acid. Lancet 2001;
358(9298): 2069-2073.

29 Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3): CD001056.
30 Blom HJ, Shaw GM, den Heijer M, Finnell RH. Neural tube defects and folate: case far from closed. Nat Rev Neurosci 2006; 7(9): 724-731.

118 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


31 van Asselt DZ, de Groot LC, van Staveren WA, Blom HJ, Wevers RA, Biemond I e.a. Role of cobalamin intake and atrophic gastritis in mild cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr 1998; 68(2): 328-334.

32 Expert Group on Vitamins and Minerals. Safe upper levels for vitamins and minerals. London: Food Standards Agency; 2003.

33 Scientific Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in Contact with Food. Opinion of the scientific panel on food addititves, flavourings, processing aids and materials in contact with food on a request from the commission related to calcium-L-methylfolate. Question number EFSA-Q-2004-007. The EFSA Journal 2004; 135: 1-20.
34 Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ e.a. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA
2004; 291(5): 565-575.

35 Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T e.a. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 354(15): 1578-
1588.

36 Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M e.a. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006; 354(15): 1567-1577.
37 Jamison RL, Hartigan P, Kaufman JS, Goldfarb DS, Warren SR, Guarino PD e.a. Effect of homocysteine lowering on mortality and vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 298(10): 1163-1170.
38 Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 296(22):
2720-2726.

39 Homocysteine-lowering trials for prevention of cardiovascular events: a review of the design and power of the large randomized trials. Am Heart J 2006; 151(2): 282-287.
40 Wald DS, Wald NJ, Morris JK, Law M. Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence. BMJ 2006; 333(7578): 1114-1117.
41 Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H e.a. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 2006; 113(10): 1335-1343.
42 Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y e.a. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007; 369(9576): 1876-1882.
43 de Bree A, van Mierlo LA, Draijer R. Folic acid improves vascular reactivity in humans: a meta- analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2007; 86(3): 610-617.
44 den Heijer M, Willems HP, Blom HJ, Gerrits WB, Cattaneo M, Eichinger S e.a. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Blood 2007; 109(1): 139-144.
45 Ray JG, Kearon C, Yi Q, Sheridan P, Lonn E. Homocysteine-lowering therapy and risk for venous thromboembolism: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146(11): 761-767. Literatuur 119


46 Kim YI. Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention? Gut 2006;
55(10): 1387-1389.

47 Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res 2007;
51(3): 267-292.

48 Scientific Advisory Committee on Nutrition. Folate and disease prevention. Norwich: The Stationary Office; 2006.

49 Lewis SJ, Harbord RM, Harris R, Smith GD. Meta-analyses of observational and genetic association studies of folate intakes or levels and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2006; 98(22): 1607-1622.
50 Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Folate and risk of breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99(1): 64-76.

51 Ericson U, Sonestedt E, Gullberg B, Olsson H, Wirfalt E. High folate intake is associated with lower breast cancer incidence in postmenopausal women in the Malmo Diet and Cancer cohort. Am J Clin Nutr 2007; 86(2): 434-443.

52 Lajous M, Romieu I, Sabia S, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Folate, vitamin B12 and postmenopausal breast cancer in a prospective study of French women. Cancer Causes Control 2006;
17(9): 1209-1213.

53 World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington D.C.: AICR; 2007.
54 Bingham S. The fibre-folate debate in colo-rectal cancer. Proc Nutr Soc 2006; 65(1): 19-23.
55 Gezondheidsraad. Ethanol (ethyl alcohol). Den Haag: Gezondheidsraad; 2006: 06OSH.
56 Stolzenberg-Solomon RZ, Chang SC, Leitzmann MF, Johnson KA, Johnson C, Buys SS e.a. Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Am J Clin Nutr 2006; 83(4): 895-904.
57 Charles D, Ness AR, Campbell D, Davey SG, Hall MH. Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer. BMJ 2004; 329(7479): 1375-1376.
58 Schernhammer E, Wolpin B, Rifai N, Cochrane B, Manson JA, Ma J e.a. Plasma folate, vitamin B6, vitamin B12, and homocysteine and pancreatic cancer risk in four large cohorts. Cancer Res 2007;
67(11): 5553-5560.

59 Sanjoaquin MA, Allen N, Couto E, Roddam AW, Key TJ. Folate intake and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. Int J Cancer 2005; 113(5): 825-828.
60 Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 297(8): 842-857.

61 Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G e.a. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16(7): 1325-
1329.

120 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


62 Espey DK, Wu XC, Swan J, Wiggins C, Jim MA, Ward E e.a. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2004, featuring cancer in American Indians and Alaska Natives. Cancer 2007;
2119-2152.

63 Sanderson P, Stone E, Kim YI, Mathers JC, Kampman E, Stephen DC e.a. Folate and colo-rectal cancer risk. Br J Nutr 2007; 1-6.

64 Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS e.a. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA 2007; 297(21): 2351-2359.
65 Kelly P, McPartlin J, Goggins M, Weir DG, Scott JM. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. Am J Clin Nutr 1997; 65(6): 1790-
1795.

66 Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, Wener MH, Johnston A, Wood B e.a. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr 2006; 136(1): 189-194.

67 Wu J, Lanier LL. Natural killer cells and cancer. Adv Cancer Res 2003; 90: 127-156.
68 O'Connor GM, Hart OM, Gardiner CM. Putting the natural killer cell in its place. Immunology 2006;
117(1): 1-10.

69 van den Donk M, Buijsse B, van den Berg SW, Ocké MC, Harryvan JL, Nagengast FM e.a. Dietary intake of folate and riboflavin, MTHFR C677T genotype, and colorectal adenoma risk: a Dutch case- control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(6): 1562-1566.
70 Ulrich CM, Potter JD. Folate supplementation: too much of a good thing? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(2): 189-193.

71 Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH. Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med
2007; 167(1): 21-30.

72 Huang HY, Caballero B, Chang S, Alberg AJ, Semba RD, Schneyer C e.a. Multivitamin/Mineral supplements and prevention of chronic disease. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2006; May(139): 1-117.

73 Malouf M, Grimley EJ, Areosa SA. Folic acid with or without vitamin B12 for cognition and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4): CD004514.
74 Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB e.a. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369(9557): 208-216.
75 Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, Bloo RJ, Clarke R, Ueland PM e.a. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006; 84(2): 361-370.
76 Lewerin C, Matousek M, Steen G, Johansson B, Steen B, Nilsson-Ehle H. Significant correlations of plasma homocysteine and serum methylmalonic acid with movement and cognitive performance in elderly subjects but no improvement from short-term vitamin therapy: a placebo-controlled randomized study. Am J Clin Nutr 2005; 81(5): 1155-1162. Literatuur 121


77 Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007; 85(1): 193-200.

78 Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Hebert LE, Scherr PA e.a. Dietary folate and vitamin B12 intake and cognitive decline among community-dwelling older persons. Arch Neurol
2005; 62(4): 641-645.

79 Haan MN, Miller JW, Aiello AE, Whitmer RA, Jagust WJ, Mungas DM e.a. Homocysteine, B vitamins, and the incidence of dementia and cognitive impairment: results from the Sacramento Area Latino Study on Aging. Am J Clin Nutr 2007; 85(2): 511-517.
80 Brouwer I, Verhoef P. Folic acid fortification: is masking of vitamin B-12 deficiency what we should really worry about? Am J Clin Nutr 2007; 86(4): 897-898.
81 Bower C, Wald NJ. Vitamin B12 deficiency and the fortification of food with folic acid. Eur J Clin Nutr 1995; 49(11): 787-793.

82 Dickinson CJ. Does folic acid harm people with vitamin B12 deficiency? QJM 1995; 88(5): 357-364.
83 Goh YI, Bollano E, Einarson TR, Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28(8): 680-689.
84 Muggli EE, Halliday JL. Folic acid and risk of twinning: a systematic review of the recent literature, July 1994 to July 2006. Med J Aust 2007; 186(5): 243-248.
85 Durga J, Verhoef P, Anteunis LJ, Schouten E, Kok FJ. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2007; 146(1): 1-9.
86 Jansen M, Hulshof KF, Konings E, Brussaard JH. Foliumzuur in Nederland: wat is de gebruikelijke inneming? Voeding Nu 2002; Oktober(10): 25-28.
87 Waijers PMCM, Slob W, Ocké MC, Feskens EJM. Methode voor schatting van de prevalentie van inadequate innemingen van micronutrienten. Toepassing: foliumzuur. Bilthoven: RIVM; 2004: RIVM rapport no 350010001/2004.

88 Waijers PM, Dekkers AL, Boer JM, Boshuizen HC, van Rossum CT. The potential of AGE MODE, an age-dependent model, to estimate usual intakes and prevalences of inadequate intakes in a population. J Nutr 2006; 136(11): 2916-2920.
89 Gezondheidsraad. Enkele belangrijke ontwikkelingen in de voedselconsumptie. Den Haag: Gezondheidsraad; 2002: publicatie no. 2002/12.
90 Zo eet Nederland 1998. Resultaten van de Voeselconsumptiepeiling 1998. Den Haag: Voedingscentrum; 1998.

91 Voedselconsumptiepeilingen in Nederland. VCP-3 1997/1998, VCP-2 1992, VCP-1 1987/1988. Zeist: TNO Voeding; 1998: cd-rom.

92 de Boer EJ, Hulshof KFAM, ter Doest D. Voedselconsumptie van jonge peuters. Zeist: TNO; 2006: V6269.

93 NEVO-tabel, Nederlands voedingsstoffenbestand. Den Haag: Voedingscentum; 2006.
122 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


94 de Bree A, Verschuren WM, Blom HJ, Kromhout D. Association between B vitamin intake and plasma homocysteine concentration in the general Dutch population aged 20-65 y. Am J Clin Nutr
2001; 73(6): 1027-1033.

95 Kloosterman J, Ocké MC, Verschuren WMM, Jansen EHJM. Folate status in the general Dutch population in the period 1993-1996. Bilthoven: RIVM; 2007.
96 van Beynum IM, den Heijer M, Thomas CM, Afman L, Oppenraay-van Emmerzaal D, Blom HJ. Total homocysteine and its predictors in Dutch children. Am J Clin Nutr 2005; 81(5): 1110-1116.
97 de Bree A, Verschuren WM, Bjorke-Monsen AL, van der Put NM, Heil SG, Trijbels FJ e.a. Effect of the methylenetetrahydrofolate reductase 677C-->T mutation on the relations among folate intake and plasma folate and homocysteine concentrations in a general population sample. Am J Clin Nutr 2003;
77(3): 687-693.

98 Jansen EHJM, Ujcic-Voortman JK, Uitenbroek DG, Ocké MC. Foliumzuur-, vitamine B12- en homocysteïnestatus van de bevolking van Amsterdam. Bilthoven: RIVM; 2007.
99 Durga J, Bots ML, Schouten EG, Kok FJ, Verhoef P. Low concentrations of folate, not hyperhomocysteinemia, are associated with carotid intima-media thickness. Atherosclerosis 2005;
179(2): 285-292.

100 Manders M. Nutritional care in old age, the effect of supplementation on nutritional status and performance . Wageningen: Wageningen University; 2006.
101 de Jong N, Chin A Paw M, de Groot LC, Rutten RA, Swinkels DW, Kok FJ e.a. Nutrient-dense foods and exercise in frail elderly: effects on B vitamins, homocysteine, methylmalonic acid, and neuropsychological functioning. Am J Clin Nutr 2001; 73(2): 338-346.
102 van den Berg H, Finglas PM, Bates C. Int J Vitam Nutr Res 1994; 64(4): 288-293.
103 Gunter EW, Bowman BA, Caudill SP, Twite DB, Adams MJ, Sampson EJ. Results of an international round robin for serum and whole-blood folate. Clin Chem 1996; 42(10): 1689-1694.
104 Owen WE, Roberts WL. Comparison of five automated serum and whole blood folate assays. Am J Clin Pathol 2003; 120(1): 121-126.

105 Clifford AJ, Noceti EM, Block-Joy A, Block T, Block G. Erythrocyte folate and its response to folic acid supplementation is assay dependent in women. J Nutr 2005; 135(1): 137-143.
106 Wilson DH, Williams G, Herrmann R, Wiesner D, Brookhart P. Issues in immunoassay standardization: the ARCHITECT Folate model for intermethod harmonization. Clin Chem 2005;
51(4): 684-687.

107 Hulshof KFAM, Ocké MC, van Rossum CTM, Buurma-Rethans EJM, Brants HAM, Drijvers JJMM e.a. Resultaten van de voedselconsumtiepeiling 2003. Bilthoven: RIVM; 2004: RIVM rapport
350030002/2004.

108 Ocké MC, Buurma-Rethans EJM, Fransen HP. Dietary supplement use in the Netherlands. Current data and recommendations for future assessment. Bilthoven: RIVM; 2005: Report 350100001/2005.
109 de Walle HE, de Jong-van den Berg LT, Cornel MC. Periconceptional folic acid intake in the northern Netherlands. Lancet 1999; 353(9159): 1187.
Literatuur 123


110 Meijer WM, de Walle HEK. Verschillen in foliumzuurbeleid en prevalentie van neuralebuisdefecten in Europa; aanbevelingen voor voedselverrijking in een EUROCAT-rapport. Ned Tijdschr Geneeskd
2006; 149: 2561-2564.

111 Jansen E, van der Wal M, van Eysden M. Foliumzuurinname van zwangeren nog te laag. Voeding Nu
2006; 8: 18-20.

112 Jansen MCJF, Rubingh CM, Smits LJM, de Bie RA. Foliumzuurgebruik rondom de zwangerschap. Tweede interimrapportage: Kennis, informatiebronnen en redenen van (niet-)gebruik van foliumzuursupplementen in de PPBS/KOALA studie. Zeist: TNO Voeding; 2003: TNO rapport V4516/02.

113 Bakker MK, Cornel MC, de Walle HE. Kennis over en gebruik van periconceptioneel foliumzuur onder allochtone en westerse vrouwen, na de publiekscampagne in 1995. Ned Tijdschr Geneeskd
2003; 147(49): 2426-2430.

114 de Walle HE, de Jong-van den Berg LT. Growing gap in folic acid intake with respect to level of education in the Netherlands. Community Genet 2007; 10(2): 93-96.
115 Mohangoo AD, de Jonge A, Detmar SB. Foliumzuur en allochtonen: resultaten voormeting. Leiden: TNO; 2007.

116 de Walle HE, Cornel MC, de Jong-van den Berg LT. Three years after the Dutch folic acid campaign: growing socioeconomic differences. Prev Med 2002; 35(1): 65-69.
117 de Walle HEK, de Jong-van den Berg L.T.W. Onvoldoende foliumzuurinname rond de conceptie, vooral onder lager opgeleide vrouwen. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146(42): 1990-1993.
118 Henshaw SK. Unintended pregnancy in the United States. Fam Plann Perspect 1998; 30(1): 24-9, 46.
119 Food Safety Authority of Ireland. Report of the National Committee on Folic Acid Food Fortification. Dublin: Food Safety Authority of Ireland; 2006.
120 Food Standards Australia New Zealand. Consideration of mandatory fortification with folic acid. Final assessment report. Proposal P295. Canberra/Wellington: Food Standards Australia New Zealand; 2006. http://www.foodstandards.gov.au/standardsdevelopment/ geraadpleegd: 20-12-2006.
121 Nilsen RM, Vollset SE, Gjessing HK, Magnus P, Meltzer HM, Haugen M e.a. Patterns and predictors of folic acid supplement use among pregnant women: the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am J Clin Nutr 2006; 84(5): 1134-1141.
22 Carmichael SL, Shaw GM, Yang W, Laurent C, Herring A, Royle MH e.a. Correlates of intake of folic acid-containing supplements among pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194(1): 203-
210.

123 Knudsen VK, Orozova-Bekkevold I, Rasmussen LB, Mikkelsen TB, Michaelsen KF, Olsen SF. Low compliance with recommendations on folic acid use in relation to pregnancy: is there a need for fortification? Public Health Nutr 2004; 7(7): 843-850.
124 Bower C, Miller M, Payne J, Serna P. Promotion of folate for the prevention of neural tube defects: who benefits? Paediatr Perinat Epidemiol 2005; 19(6): 435-444.
124 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


125 de Jong-van den Berg LT, Hernandez-Diaz S, Werler MM, Louik C, Mitchell AA. Trends and predictors of folic acid awareness and periconceptional use in pregnant women. Am J Obstet Gynecol
2005; 192(1): 121-128.

126 Hoey L, McNulty H, Askin N, Dunne A, Ward M, Pentieva K e.a. Effect of a voluntary food fortification policy on folate, related B vitamin status, and homocysteine in healthy adults. Am J Clin Nutr 2007; 86(5): 1405-1413.

127 Preziosi P, Galan P, Deheeger M, Yacoub N, Drewnowski A, Hercberg S. Breakfast type, daily nutrient intakes and vitamin and mineral status of French children, adolescents, and adults. J Am Coll Nutr 1999; 18(2): 171-178.

128 Food Standards Australia New Zealand. Issues paper mandatory fortification with folic acid. Canberra: Food Standards Australia New Zealand; 2007. http://www.foodstandards.gov.au/ standardsdevelopment/proposals/proposalp295consider2600.cfm geraadpleegd 26-07-2007.
129 Federal Institute for Risk Assessment. Frequently Asked Questions about Folic Acid. http:// www.bfr.bund.de/cd/9289 geraadpleegd: 6-6-2007.
130 Federal Institute for Risk Assessment. Folic acid intake of the German population.Final report of the research project. Berlin: Federal Institute for Risk Assessment; 2005.
131 Food Standards Agency. Options for improving folate intakes of women of reproductive age and preventing neural tube defects. [Revised version incorporating changes to paragraph 36 reporting the advice of the Committee on Carcinogenicity.]. http://www.food.gov.uk/multimedia/pdfs/ fsa070504rev.pdf geraadpleegd: 16-10-2007.

132 Trends in wheat-flour fortification with folic acid and iron--worldwide, 2004 and 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 57(1): 8-10.

133 Liu S, West R, Randell E, Longerich L, O'connor KS, Scott H e.a. A comprehensive evaluation of food fortification with folic acid for the primary prevention of neural tube defects. BMC Pregnancy Childbirth 2004; 4(1): 20.

134 Choumenkovitch SF, Selhub J, Wilson PW, Rader JI, Rosenberg IH, Jacques PF. Folic acid intake from fortification in United States exceeds predictions. J Nutr 2002; 132(9): 2792-2798.
135 Botto LD, Lisi A, Bower C, Canfield MA, Dattani N, De Vigan C e.a. Trends of selected malformations in relation to folic acid recommendations and fortification: An international assessment. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2006; 76(10): 693-705.
136 Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate--United States, 1995-1996 and
1999-2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004; 53(17): 362-365.
137 Williams LJ, Rasmussen SA, Flores A, Kirby RS, Edmonds LD. Decline in the prevalence of spina bifida and anencephaly by race/ethnicity: 1995-2002. Pediatrics 2005; 116(3): 580-586.
138 Yang QH, Carter HK, Mulinare J, Berry R, Friedman J, Erickson JD. Race-ethnicity differences in folic acid intake in women of childbearing age in the United States after folic acid fortification: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 2001-2002. Am J Clin Nutr
2007; 85(5): 1409-1416.
Literatuur 125


139 Lopez-Camelo JS, Orioli IM, da Graca DM, Nazer-Herrera J, Rivera N, Ojeda ME e.a. Reduction of birth prevalence rates of neural tube defects after folic acid fortification in Chile. Am J Med Genet A
2005; 135(2): 120-125.

140 De Wals P, Tairou F, Van Allen MI, Uh SH, Lowry RB, Sibbald B e.a. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med 2007; 357(2): 135-142.
141 De Wals P, Rusen ID, Lee NS, Morin P, Niyonsenga T. Trend in prevalence of neural tube defects in Quebec. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003; 67(11): 919-923.
142 Ray JG, Meier C, Vermeulen MJ, Boss S, Wyatt PR, Cole DE. Association of neural tube defects and folic acid food fortification in Canada. Lancet 2002; 360(9350): 2047-2048.
143 Persad VL, Van den Hof MC, Dube JM, Zimmer P. Incidence of open neural tube defects in Nova Scotia after folic acid fortification. CMAJ 2002; 167(3): 241-245.
144 Anthony S, Dorrepaal CA, Zijlstra AG, de Walle HEK, Verheij JBGM, den Ouden AL. Aangeboren afwijkingen in Nederland: Gebaseerd op de landelijke verloskunde en neonatologie registraties. Leiden: TNP-PG/JGD; 2001: 2001.063.

145 Mills JL, Von K, I, Conley MR, Zeller JA, Cox C, Williamson RE e.a. Low vitamin B-12 concentrations in patients without anemia: the effect of folic acid fortification of grain. Am J Clin Nutr 2003; 77(6): 1474-1477.

146 Wyckoff KF, Ganji V. Proportion of individuals with low serum vitamin B-12 concentrations without macrocytosis is higher in the post folic acid fortification period than in the pre folic acid fortification period. Am J Clin Nutr 2007; 86(4): 1187-1192.
147 Selhub J, Morris MS, Jacques PF. In vitamin B12 deficiency, higher serum folate is associated with increased total homocysteine and methylmalonic acid concentrations. Proc Natl Acad Sci U S A
2007; 104(50): 19995-20000.

148 Bentley TG, Willett WC, Weinstein MC, Kuntz KM. Population-level changes in folate intake by age, gender, and race/ethnicity after folic acid fortification. Am J Public Health 2006; 96(11): 2040-2047.
149 Pfeiffer CM, Johnson CL, Jain RB, Yetley EA, Picciano MF, Rader JI e.a. Trends in blood folate and vitamin B-12 concentrations in the United States, 1988 2004. Am J Clin Nutr 2007; 86(3): 718-727.
150 Pfeiffer CM, Caudill SP, Gunter EW, Osterloh J, Sampson EJ. Biochemical indicators of B vitamin status in the US population after folic acid fortification: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000. Am J Clin Nutr 2005; 82(2): 442-450.
151 Ray JG, Vermeulen MJ, Langman LJ, Boss SC, Cole DE. Persistence of vitamin B12 insufficiency among elderly women after folic acid food fortification. Clin Biochem 2003; 36(5): 387-391.
152 Dietrich M, Brown CJ, Block G. The effect of folate fortification of cereal-grain products on blood folate status, dietary folate intake, and dietary folate sources among adult non-supplement users in the United States. J Am Coll Nutr 2005; 24(4): 266-274.
153 Sweeney MR, McPartlin J, Scott J. Folic acid fortification and public health: report on threshold doses above which unmetabolised folic acid appear in serum. BMC Public Health 2007; 7: 41.
154 Whittaker P, Tufaro PR, Rader JI. Iron and folate in fortified cereals. J Am Coll Nutr 2001; 20(3):
247-254.

126 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


155 Quinlivan EP, Gregory JF, III. Effect of food fortification on folic acid intake in the United States. Am J Clin Nutr 2003; 77(1): 221-225.

156 Poo-Prieto R, Haytowitz DB, Holden JM, Rogers G, Choumenkovitch SF, Jacques PF e.a. Use of the affinity/HPLC method for quantitative estimation of folic acid in enriched cereal-grain products. J Nutr 2006; 136(12): 3079-3083.

157 Committee on Carcinogenicity of Chemicals in Food CPatE. CC/07/13 Folic acid - further papers. http://www.advisorybodies.doh.gov.uk/coc/papers.htm geraadpleegd: 16-10-2007.
158 Food Standards Agency. Board recommends mandatory fortification. http:// www.foodstandards.gov.uk/news/newsarchive/2007/may/folatefort geraadpleegd: 5-6-0007.
159 Food Standards Agency. Consultation on Options to increase folate intakes of young women. http:// www.food.gov.uk/consultations/ukwideconsults/2006/folate geraadpleegd: 2-8-2007.
160 Food Standards Agency. Folic acid fortification. http://www.food.gov.uk/healthiereating/ folicfortification/ geraadpleegd: 4-7-2007.
161 When screening is not enough - folic acid fortification news. J Med Screen 2007; 14: 159.
162 Kamien M. The repeating history of objections to the fortification of bread and alcohol: from iron filings to folic acid. Med J Aust 2006; 184(12): 638-640.
163 van der Pal-de Bruin KM, van der Heijden PG, Buitendijk SE, den Ouden AL. Periconceptional folic acid use and the prevalence of neural tube defects in The Netherlands. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 108(1): 33-39.

164 Ray JG, Singh G, Burrows RF. Evidence for suboptimal use of periconceptional folic acid supplements globally. BJOG 2004; 111(5): 399-408.
165 van Eijsden M, van der WM, Bonsel G. Folic acid knowledge and use in a multi-ethnic pregnancy cohort: the role of language proficiency. BJOG 2006; 113(12): 1446-1451.
166 van der Pal-de Bruin KM, de Walle HE, de Rover CM, Jeeninga W, Cornel MC, de Jong-van den Berg LT e.a. Influence of educational level on determinants of folic acid use. Paediatr Perinat Epidemiol 2003; 17(3): 256-263.

167 Gezondheidsraad. Plan de campagne. Bevordering van gezond gedrag door massamediale voorlichting. Den Haag: Gezondheidsraad; 2006: publicatie nr. 2006/16.
168 Meijer E, Bemelmans K. Veel vrouwen slikken foliumzuur te laat. Communicatie foliumzuur en zwangerschap door intermediairen. Voeding Nu 2003; 5(10).
169 Gezondheidsraad. Preconceptiezorg: voor een goed begin. Den Haag: Gezondheidsraad; 2007: publicatie nr. 2007/19.

170 de Jong-Potjer LC, Elsinga J. Preconception counselling in general practice. Evaluation of a systematic programme inviting couples contemplating pregnancy. . Leiden: Universiteit van Leiden; 2006.

171 Stichting Erfocentrum. Slik eerst foliumzuur. www.slikeerstfoliumzuur.nl/over_deze_site.php geraadpleegd: 27-3-2007.
Literatuur 127


172 EUROCAT Northern Netherlands. Prevalence of congenital malformations in the Northern Netherlands 1981-2005. Updated 2007, August 1st. http://www.rug.nl/umcg/faculteit/ disciplinegroepen/MedischeGenetica/Eurocat/professionals/tabellen geraadpleegd: 20-11-2007.
173 Anthony S, Kateman H, Brand R, den Ouden AL, Dorrepaal CA, van der Pal-de Bruin KM e.a. Ethnic differences in congenital malformations in the Netherlands: analyses of a 5-year birth cohort. Paediatr Perinat Epidemiol 2005; 19(2): 135-144.
174 Czernichow S, Noisette N, Blacher J, Galan P, Mennen L, Hercberg S e.a. Case for folic acid and vitamin B12 fortification in Europe. Semin Vasc Med 2005; 5(2): 156-162.
175 Recommended levels of folic acid and vitamin B12 fortification: conclusions. Nutr Rev 2004; 62(6 Pt
2): S62-S66.

176 Ray JG, Vermeulen MJ, Langman LJ, Boss SC, Cole DE. Persistence of vitamin B12 insufficiency among elderly women after folic acid food fortification. Clin Biochem 2003; 36(5): 387-391.
177 Herbert V, Bigaouette J. Call for endorsement of a petition to the Food and Drug Administration to always add vitamin B-12 to any folate fortification or supplement. Am J Clin Nutr 1997; 65(2): 572-
573.

178 van Asselt DZ, Pasman JW, van Lier HJ, Vingerhoets DM, Poels PJ, Kuin Y e.a. Cobalamin supplementation improves cognitive and cerebral function in older, cobalamin-deficient persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56(12): M775-M779.
179 Dhonukshe-Rutten RA, van Zutphen M, de Groot LC, Eussen SJ, Blom HJ, van Staveren WA. Effect of supplementation with cobalamin carried either by a milk product or a capsule in mildly cobalamin- deficient elderly Dutch persons. Am J Clin Nutr 2005; 82(3): 568-574.
180 Wiersinga WJ, de Rooij SE, Huijmans JG, Fischer C, Hoekstra JB. De diagnostiek van vitamine B12- deficiëntie herzien. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(50): 2789-2794.
181 Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WH e.a. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med 2005; 165(10): 1167-1172.

182 Blacher J, Czernichow S, Raphael M, Roussel C, Chadefaux-Vekemans B, Morineau G e.a. Very low oral doses of vitamin B-12 increase serum concentrations in elderly subjects with food-bound vitamin B-12 malabsorption. J Nutr 2007; 137(2): 373-378.
183 Richtlijn 2006/125/EG van de Commissie van 5 december 2006 inzake bewerkte voedingsmiddelen op basis van granen en babyvoeding voor zuigelingen en peuters (Gecodificeerde versie) (Voor de EER relevante tekst). 32006L125-05/12/2006.
184 Hulshof KFAM, Jansen MCJF, Doest D, van Aken-Schneyder P. Scenarioberekeningen foliumzuurverrijking. Zeist: TNO; 2005: V6265.
185 Verkaik-Kloosterman J, Hoekstra J, Verhagen H, Rompelberg CJ. Folic acid fortification. Scenario calculation and risk-benefit assessment. Bilthoven: RIVM; 2007.
186 Hoekstra J, Kloosterman J, Rompelberg CJ, Kranen Hv, Zeilmaker M, Verhagen H e.a. Integrated risk-benefit analyses. Method development with folic acid as example. Food Chem Toxicol October
2007; Epub ahead of print.

128 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur


187 Daly LE, Kirke PN, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA 1995; 274(21): 1698-1702.
188 Renn O. White paper on risk governance - towards an integrative approach. Genève: International Risk Governance Council; 2005.

189 Evidence-based richtlijnontwikkeling. Handleiding voor werkgroepleden. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. http://www.cbo.nl/product/richtlijnen/handleiding_ebro/default_view geraadpleegd: 4-5-2007.

190 SIGN 50: A guideline developers' handbook. Scottish Intercollegiate Guidelines Netwerk. http:// www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/index.html geraadpleegd: 4-5-2007.
191 Geboorte: kerncijfers. Geboorte naar diverse kenmerken. http://statline. cbs.nl/ geraadpleegd: 31-1-
2007.

Literatuur 129


130 Naar een optimaal gebruik van foliumzuur

A De adviesaanvraag

B De commissie
C Beoordeling van methodologische kwaliteit en kracht van bewijsvoering D Innameberekeningen bij verschillende scenario's van foliumzuurverrijking E Berekening van het aantal te voorkomen kinderen met een neurale buis- defect
F Definities

Bijlagen

131


132 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Bijlage A

De adviesaanvraag

Datum aanvraag: 26 januari 2006
Briefkenmerk: VGP/VV 2646726
Een adequate voorziening van de bevolking met essentiële microvoedingstoffen is van belang voor de volksgezondheid. Van een aantal van deze essentiële microvoedingsstoffen is bekend dat de nor- male voeding er te weinig van bevat om in de behoefte van (bepaalde groepen van) de bevolking te kunnen voorzien. Daarom voert VWS een actief beleid met betrekking tot deze essentiële microvoe- dingsstoffen. Dit beleid omvat zowel het gebied van supplementgebruik (vitamine D door peuters, foliumzuur door zwangere vrouwen en vrouwen met een kinderwens) als het gebied van de verrijking van levensmiddelen. Zo is de toevoeging van vitamine A en D aan broodsmeersels en bak- en braad- producten toegestaan en wordt deze toevoeging gestimuleerd door het Convenant vitaminering smeerbare vetten. Ook de toevoeging jodium aan keukenzout(vervangers), brood en broodvervangers (via broodzout) en vleeswaren (via nitrietpekelzout) is toegestaan. Aan de andere kant moet voorkomen worden dat men van bepaalde essentiële microvoedingsstoffen teveel binnenkrijgt, omdat dit schadelijk kan zijn voor de gezondheid. Daarom is verrijking van levensmiddelen met essentiële microvoedingsstoffen die een zogenaamde `smalle marge' hebben, namelijk vitamine A en D, foliumzuur, seleen, koper en zink, in principe verboden. Een `smalle marge' betekent in dit geval dat de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) en de veilige boven- grens van inneming relatief dicht bij elkaar liggen, waardoor er snel het risico kan ontstaan dat men teveel van een bepaalde vitamine, mineraal of spoorelement binnenkrijgt. Om dezelfde rede is de toe- De adviesaanvraag 133

voeging van jodium aan levensmiddelen verboden. Er zijn echter uitzonderingen op deze regels, namelijk de bovengenoemde toevoeging van jodium aan (brood en nitrietpeke1)zout en vitamine A en D aan smeerbare vetten. Door gecontroleerde toevoegingen wordt getracht te voorkómen dat de consument te weinig of teveel binnen krijgt. Voor de overige essentiële microvoedingsstoffen, die geen smalle marge hebben, is verrijking van levensmiddelen toegestaan tot maximaal 100% van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid per dagdosering. Er zijn op dit moment 3 ontwikkelingen gaande die een heroverweging van het microvoedingsstof- fenbeleid noodzakelijk maken. Deze ontwikkelingen zijn de volgende: Als gevolg van het arrest van het Hof (2 december 2004, CommissielNederland, C-41 102) heeft Nederland het absolute verbod op verrijking met bijv. foliumzuur moeten loslaten. Verzoeken om ontheffing van het verbod op toevoeging microvoedingstoffen mogen alleen worden geweigerd als aangetoond kan worden dat het op de markt brengen van het specifieke product een gevaar voor de volksgezondheid oplevert. Het ontbreken van een voedingskundige noodzaak voor de verrijking van levensmiddelen (tot voor kort voor Nederland een belangrijk argument om ontheffingsverzoeken af te wijzen), mag hierbij volgens het Arrest van het Hof geen argument meer zijn. Over 1-2 jaar zal de EU verordening voor vrijwillige verrijking van levensmiddelen met vitamines, mineralen en bepaalde andere stoffen van kracht worden. Het beleid van verrijking van levensmiddelen met micro- nutriënten zal daarmee geharmoniseerd zijn binnen de EU. In deze verordening zullen minimum en maximum hoeveelheden van toegevoegde vitamines en mineralen worden vastgesteld. Tegelijk zal dit ook gebeuren voor de voedingssupplementen, waarmee het gevaar van overdosering van micro- voedingsstoffen als gevolg van zowel het gebruik van verrijkte voedingsmiddelen als van voedings- supplementen is geminimaliseerd. De verordening gaat echter over vrijwillige verrijking, waardoor het probleem van mogelijke Tekorten in de-vöorziening met essentiële microvoedingsstoffen niet per definitie is opgelost. De verordening geeft lidstaten van de EU echter wel de mogelijkheid om ver- plichte verrijking van levensmiddelen te handhaven of te introduceren, als dat nodig is voor de volks- gezondheid. De vraag is of Nederland de huidige vrijwillige verrijking van smeerbare vetten met vitamine A en D, en de verrijking met jodium van keukenzout, broodzout en nitrietpekelzout, zou moeten handhaven of zou moeten omzetten in een verplichte verrijking. Daarnaast staat de weten- schap niet stil. Positieve gezondheidseffecten van een voorziening met bepaalde microvoedingsstof- fen die (ver) uitgaat boven het niveau van de huidige voedingsnormen, komen steeds vaker aan het licht. Omdat hierdoor ook mogelijk een risico ontstaat op een, t.a.v. andere effecten, te hoge inne- ming, zou een zogenaamde `risk-benefit' afweging de basis kunnen vormen voor het VWS beleid. Modellen voor `risk-benefit' analyses zijn in ontwikkeling. Een voorbeeld is de vermeende rol van foliumzuur in de preventie van hart- en vaatziekten. In de Verenigde Staten is een afweging gemaakt van de voor en nadelen van extra foliumzuur voorziening, en is besloten tot verplichte verrijking van meel (voor gebruik in o.a. brood). Ierland en het Verenigd Koninkrijk overwegen op dit moment of ze de verrijking van meel met foliumzuur verplicht zullen stellen.
134 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

De uitdaging waar ik voor sta is het ontwikkelen van een beleid, binnen het kader van de nieuwe Europese regelgeving. waardoor een zo groot mogelijk deel van de bevolking voldoende essentiële microvoedingsstoffen binnenkrijgt, terwijl tegelijkertijd een zo klein mogelijk deel van de bevolking het risico loopt op een inneming die hoger is dan de veilige bovengrens. In het licht van het bovenstaande vraag ik advies van de GR met betrekking tot de volgende vragen: Voor welke essentiële microvoedingsstoffen waarvoor in Nederland een voedingsnorm is vastgesteld, en in welke situatie, biedt de normale voeding onvoldoende garanties voor een adequate voorziening van de bevolking of groepen daarvan? Maak hierbij gebruik van voedselconsumptiegegevens, voe- dingsstatusgegevens, en andere relevante wetenschappelijke informatie. Wat is de beste manier om in die situaties een adequate voorziening met essentiële microvoedingsstoffen te waarborgen? De raad wordt verzocht hierbij per essentiële voedingsstof alle beschikbare beleidsinstrumenten in de overwe- gingen te betrekken. Wat zou op basis van een `risk-benefit' analyse voor essentiële microvoedings- stoffen zoals foliumzuur en vitamine D (en eventuele andere relevante vitamines enlof mineralen) de gezondheidswinst kunnen zijn van een actief verrijkingsbeleid (al dan niet met verplichte toevoegin- gen) voor (groepen van) onze bevolking?
Ik zou het zeer op prijs stellen als ik medio 2007 uw advies tegemoet kan zien. w.g.
De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
H. Hoogervorst

De adviesaanvraag 135


136 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Bijlage B

De commissie

· prof. dr. ir. G. Schaafsma, voorzitter emeritus hoogleraar voeding en levensmiddelen, Wageningen Universiteit / voormalig director food and health, TNO, Zeist · dr. H. van den Berg
voedingskundige, Voedingscentrum, Den Haag · drs. E.N. Blok, adviseur
beleidsmedewerker, ministerie van VWS, Den Haag · dr. H.J. Blom
klinisch biochemisch geneticus, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam
· prof. dr. ir. C.P.G.M. de Groot
hoogleraar voedingsfysiologie met bijzondere aandacht voor het veroude- ringsproces en de oudere mens, Wageningen Universiteit · dr. M. den Heijer
endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen · dr. K.F.A.M. Hulshof
voedingskundige, voorheen TNO, Zeist · prof. dr. P.T.A.M. Lips
hoogleraar endocrinologie, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam · prof. dr. ir. I.M.C.M. Rietjens
hoogleraar toxicologie, Wageningen Universiteit De commissie 137

· prof. dr. P.J.J. Sauer
hoogleraar kindergeneeskunde, Rijksuniversiteit Groningen · prof. dr. ir. P. van 't Veer
hoogleraar voeding en epidemiologie, Wageningen Universiteit · dr. T. Vulsma
kinderarts en endocrinoloog, Universiteit van Amsterdam Medisch Centrum · dr. ir. R.M. Weggemans, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel, wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun- nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond- heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com- missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle- den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur- schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte zijn.


138 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Bijlage C

Beoordeling van methodologische
kwaliteit en kracht van bewijsvoering

Gezien het grote aantal onderwerpen is ervoor gekozen om de literatuur met korte zoekacties te selecteren. Voor het beoordelen van de literatuur is uitgegaan van de systematiek die is gehanteerd bij het opstellen van Richtlijnen Goede Voe- ding 2006.16 De systematiek is in dit advies echter explicieter gemaakt door tabel- len op te nemen waarin de conclusies zijn ingedeeld naar niveau van bewijskracht, waarbij wordt verwezen naar de onderzoeken waarop de indeling is gebaseerd. Dit komt in hoofdlijnen overeen met de systematiek die wordt gehanteerd bij evidence-based richtlijn ontwikkeling.189 Verder is de systematiek in onderhavig advies aangescherpt aan de hand van het SIGN grading system in die zin dat het hoogste niveau van bewijskracht (A1) alleen systematische over- zichtsartikelen van goede kwaliteit betreft.190 Het gehanteerde beoordelingssysteem heeft als doel relaties tussen factoren te bepalen. Het is dan ook niet of zeer beperkt geschikt om gegevens over de foli- umzuurvoorziening van de Nederlandse bevolking te beoordelen of de effecten van het huidige Nederlandse beleid en is om die reden bij deze onderwerpen niet toegepast.

Beoordeling van methodologische kwaliteit en kracht van bewijsvoering 139

Tabel C.1 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele onderzoeken naar interventies met foliumzuur of verbanden tussen foliumzuurinname of -status en het risico op aandoeningen.189,190 Niveau Type onderzoek
A1 Kwalitatief goede systematische overzichtsartikelen van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau. A2 Gerandomiseerd, dubbelblind, vergelijkend interventie-onderzoek van goede kwaliteit en voldoende omvang. B1 Kwalitatief goede systematische overzichtsartikelen van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van B2 niveau. B2 Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken die zijn genoemd onder A2 of kwalitatief goede cohortonderzoeken of patiëntcontrole onder- zoeken.
C Niet-vergelijkend onderzoek. D Mening van de commissie. Tabel C.2 Mate van bewijskracht van conclusies.16,189 Niveau

1: Overtuigend Gebaseerd op 1 systematisch overzichtsartikel (niveau A1) of tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2.
2: Aannemelijk Gebaseerd op 1 systematische overzichtsartikel (niveau B1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B2.
3: Onvoldoende Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B2 of onderzoek van niveau C.
4: Onvoldoende Gebaseerd op de mening van de commissie (niveau D).


140 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Bijlage D

Innameberekeningen bij
verschillende scenario's van
foliumzuurverrijking
Tabel D.1 Waargenomen en gebruikelijke inname van PMG in microgram per dag door kinderen van 1-3 jaar, 4-8 jaar en jon- gens van 9-13 jaar na verrijking volgens diverse scenario's.a ,184 Gemiddelde Standaard Minimum P5 P10 P50 P90 P95 Maximum deviatie
Kinderen 1-3 jaar
Scenario 1
Waargenomen 74 39 0 18 30 70 126 151 218 Gebruikelijke n.b.b n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. Scenario 2
Waargenomen 84 40 0 24 40 81 143 158 245 Gebruikelijke n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. Scenario 3
Waargenomen 87 39 0 30 42 84 146 160 245 Gebruikelijke n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. Scenario 4
Waargenomen 100 43 0 44 53 92 155 169 303 Gebruikelijke 102 37 33 49 59 97 151 170 210 Scenario 5
Waargenomen 103 42 19 47 58 96 156 172 303 Gebruikelijke 106 34 42 57 65 102 151 168 206

Innameberekeningen bij verschillende scenario's van foliumzuurverrijking 141

Vervolg tabel D.1.
Gemiddelde Standaard Minimum P5 P10 P50 P90 P95 Maximum deviatie
Kinderen 4-8 jaar
Scenario 1
Waargenomen 109 50 0 40 51 105 172 205 269 Gebruikelijke n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. Scenario 2
Waargenomen 121 50 0 50 65 114 191 213 319 Gebruikelijke 126 41 46 66 77 122 179 198 240 Scenario 3
Waargenomen 124 51 0 51 67 117 195 216 319 Gebruikelijke 128 41 47 67 79 124 182 202 244 Scenario 4
Waargenomen 123 50 0 53 67 116 191 213 319 Gebruikelijke 128 41 48 68 80 124 181 200 242 Scenario 5
Waargenomen 125 50 0 54 68 117 196 216 319 Gebruikelijke 130 41 50 70 81 126 184 203 246 Jongens 9-13 jaar
Scenario 1
Waargenomen 163 69 14 57 81 156 255 296 378 Gebruikelijke n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. Scenario 2
Waargenomen 173 71 20 72 90 165 264 314 404 Gebruikelijke 174 56 62 89 105 170 248 273 324 Scenario 3
Waargenomen 178 71 20 73 94 172 271 314 404 Gebruikelijke 179 57 65 93 110 175 254 279 329 Scenario 4
Waargenomen 175 72 20 72 92 167 271 314 404 Gebruikelijke 176 58 62 89 106 172 252 278 330 Scenario 5
Waargenomen 180 72 20 75 95 172 278 314 404 Gebruikelijke 182 58 66 93 110 178 258 283 332 Meisjes 14-18 jaar
Scenario 1
Waargenomen 149 64 0 50 63 146 230 250 369 Gebruikelijke n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. Scenario 2
Waargenomen 162 65 0 60 81 159 250 279 369 Gebruikelijke 165 44 72 96 110 163 223 242 278 Scenario 3
Waargenomen 164 65 0 62 82 160 250 279 369 Gebruikelijke 168 44 74 99 113 165 226 224 280
142 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Vervolg tabel D.1.
Gemiddelde Standaard Minimum P5 P10 P50 P90 P95 Maximum deviatie
Scenario 4
Waargenomen 163 66 0 60 81 160 251 279 369 Gebruikelijke 167 45 72 97 111 165 225 244 280 Scenario 5
Waargenomen 165 66 0 62 82 160 251 279 369 Gebruikelijke 169 45 74 99 113 167 228 247 283 Vrouwen 19-50 jaar
Scenario 1
Waargenomen 133 65 0 36 54 126 216 247 468 Gebruikelijke n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. Scenario 2
Waargenomen 149 67 0 48 71 144 233 266 490 Gebruikelijke 154 50 61 82 95 149 219 243 294 Scenario 3
Waargenomen 153 68 0 52 72 148 238 270 490 Gebruikelijke 158 50 63 85 98 152 223 248 300 Scenario 4
Waargenomen 150 67 0 50 72 147 235 267 490 Gebruikelijke 155 50 62 84 96 150 220 244 295 Scenario 5
Waargenomen 154 68 0 54 72 150 238 271 490 Gebruikelijke 159 50 65 86 99 154 224 248 300 a Scenario 1: verrijking van brood; scenario 2: verrijking van brood en broodvervangers, scenario 3: verrijking van brood, broodvervangers en koud bereide ontbijtgranen, scenario 4: verrijking van brood, broodvervangers en warm bereide ont- bijtgranen, scenario 5: verrijking van brood, broodvervangers en koud en warm bereide ontbijtgranen. Verrijkingsniveau is
200 microgram PMG per 100 g meel na bereiding. b n.b. niet berekend.

Innameberekeningen bij verschillende scenario's van foliumzuurverrijking 143

Tabel D.2 Gebruikelijke inname van PMG in microgram per dag door de Nederlandse bevolking na verrijking van brood en broodvervangersa. 185
Gemiddelde Standaard P1 P5 P10 P50 P90 P95 P99 deviatie
Kinderen 1-3 jaar 80 27 31 42 49 77 115 129 159 Kinderen 4-6 jaar 91 29 33 48 56 88 129 143 172 Jongens 7-10 jaar 127 32 63 79 88 125 168 182 209 Meisjes 7-10 jaar 105 31 45 59 67 102 145 159 186 Jongens 11-14 jaar 144 47 50 73 87 140 205 228 275 Meisjes 11-14 jaar 118 34 46 65 76 117 162 177 207 Jongens 15-17 jaar 185 43 96 121 134 182 242 261 300 Meisjes 15-17 jaar 126 38 46 67 79 123 176 192 223 Mannen 18-50 jaar 165 63 33 72 90 160 247 275 335 Vrouwen 18-50 jaar 117 39 34 59 70 114 168 186 226 Mannen 51-65 jaar 158 58 41 72 88 153 232 258 318 Vrouwen 51-65 jaar 109 42 26 50 62 105 163 183 234 Mannen 65+ jaar 137 54 39 62 76 130 206 235 302 Vrouwen 65+ jaar 107 31 42 62 71 104 146 161 194 a Het verrijkingsniveau is 150 microgram PMG per 100 gram meel na bereiding.


144 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Bijlage E

Berekening van het aantal te
voorkomen kinderen met een neurale
buisdefect
Voordat de effectiviteit van suppletie en verrijking met PMG voor de preventie van kinderen met een neurale buisdefect kan worden berekend, is eerst berekend hoeveel kinderen er met een neurale buisdefect zouden zijn geboren wanneer geen enkele vrouw rond de conceptie een supplement met PMG op de juiste manier had gebruikt. De berekeningen houden geen rekening met het onjuist gebruik van een PMG-supplement rond de conceptie, gebruik van multivitami- nes met PMG of specifieke, vrijwillig met PMG verrijkte voedingsmiddelen, omdat hierover te weinig gegevens beschikbaar zijn. De veronderstelling is dus dat deze factoren gelijk blijven.
Het aantal kinderen dat zou zijn geboren in 2005 wanneer geen enkele vrouw op de juiste manier een supplement met PMG zou hebben gebruikt Voor deze berekening is uitgegaan van de volgende getallen: · In 2005 zijn naar schatting 124 kinderen met een neurale buisdefect geboren (het totale aantal dood- en levendgeborenen bedroeg in 2005 188 670; zie
7.2. Het optreden van een neurale buisdefect). · In 2005 heeft 35 % van de vrouwen een supplement met 400 microgram PMG per dag volgens de richtlijnen gebruikt.109,111,112,117 · Het aantal kinderen met neurale buisdefect dat zou kunnen worden voorko- men met een supplement met 400 microgram PMG per dag varieert van
36 % 27,187 tot 47 % 28 of hoger.29 In onderstaande berekeningen is gerekend Berekening van het aantal te voorkomen kinderen met een neurale buisdefect 145

met de dosisrespons relaties zoals beschreven door Daly en collega's en Wald en collega's (tabel E.1).27,28,187
Tabel E.1 Het effect van PMG op het risico op een kind met een neurale buisdefect. Wald-methode28 Daly-methode27,187 Microgram PMG per dag Afname in relatieve risico a Afname in relatieve risico
100 13 22
200 23 41
300 30 - b
400 36 47
500 41 - b a Aanvangsfoliumzuurgehalte van serum is 11 nmol per liter. b Niet beschreven.
De berekening van het totale aantal kinderen (Nt) met een neurale buisdefect wanneer er geen extra PMG op de juiste manier zou zijn gebruikt door vrouwen rondom de conceptie is als volgt:
· Nt = totale aantal kinderen met een neurale buisdefect wanneer er geen extra PMG op de juiste manier zou zijn gebruikt door vrouwen rondom de concep- tie
· N2005 = gerapporteerde aantal kinderen met een neurale buisdefect in 2005 · % niet-PMG = % vrouwen dat niet of niet op de juiste manier een PMG-sup- plement heeft gebruikt rond de conceptie · % wel-PMG = % vrouwen dat wel op de juiste manier een PMG-supplement heeft gebruikt rond de conceptie
· RR-afnamex00 = afname in relatieve risico door gebruik van een supplement met x00 microgram PMG per dag volgens de Wald en de Daly methoden (tabel E.1).
NBD2005 = % niet-PMG x Nt + % wel-PMG x {1 ­ (RR-afnamexoo / 100)} x Nt Voorbeeld:
Wald methode : 124 = 65% x Nt + (35% x (1-0,36) x Nt) = 0,874 x Nt -> Nt = 142 Daly methode : 124 = 65% x Nt + (35% x (1-0,53) x Nt) = 0,8355 x Nt -> Nt = 148 Deze berekening geeft aan dat er in theorie bij afwezigheid van juist gebruik van PMG supplementen er in 2005 ongeveer 145 kinderen met een neurale buisde- fect zouden zijn geboren.

146 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Het aantal kinderen met een neurale buisdefect dat kan worden voorko- men door suppletie, verrijking of de combinatie

Voor deze berekening is uitgegaan van de volgende getallen: · Het 145 keer optreden van een neurale buisdefect per jaar bij afwezigheid van het juist gebruik van een PMG-supplement.
· Omdat ongeveer 9-15 % van de zwangerschappen niet gepland is in Neder- land, zal dit deel van de zwangerschappen niet worden bereikt met een sup- pletieadvies.109,113 Voor het effect van suppletie is daarom uitgegaan van een lager aantal kinderen met een neurale buisdefect, waarbij is gerekend met de conservatiefste schatting van het aantal geplande zwangerschappen, 85 %. Wanneer alle vrouwen met een geplande zwangerschap het suppletie-advies in theorie zou opvolgen, worden hiermee 85 % x 145 = 123 van de 145 zwangerschappen van kinderen met een neurale buisdefect bereikt . · Alle vrouwen zijn aan verrijking is blootgesteld (100 %). · Er is gerekend met drie verschillende percentages vrouwen dat op de juiste manier een supplement met PMG gebruikt, namelijk 35 % (de huidige situa- tie), 50 % en 70 %.
Het aantal te voorkomen kinderen met een neurale buisdefect door suppletie, ver- rijking of de combinatie is als volgt berekend:
· Ns aantal te voorkomen kinderen met een neurale buisdefect door suppletie · Nv aantal te voorkomen kinderen met een neurale buisdefect door verrijking · Nnbd aantal kinderen met een neurale buisdefect. Ns = %-suppletie x (RR-afname400 / 100) x 123
Nv = RR-afname100 / 100 x 145
Nnbd = 145 - {%-wel-PMG x (RR-afname500 / 100) x 123} - {% niet-PMG x (RR- afname100 /100) x 145}
Voorbeeld:
%-wel-PMG = 35
%-niet-PMG = 65
RR-afname500 = 41
RR-afname100 = 13
Nnbd = 145 - (0,35 x 0,41 x 123) - (0,65 x 0,13 x 145) = 115 Berekening van het aantal te voorkomen kinderen met een neurale buisdefect 147

Deze berekening geeft aan dat wanneer 35 % van de vrouwen op de juiste manier een supplement met 400 microgram PMG gebruiken en 100 % van de vrouwen dagelijks 100 microgram PMG uit verrijkte voedingsmiddelen consumeren, er
115 kinderen met een neurale buisdefect zullen worden geboren in plaats van
145.
Het geschatte aantal voorkómen neurale buisdefecten ligt hoger wanneer wordt gerekend met de gemiddelde prevalentie over de periode 1981-2004, de geschatte relatieve effecten zijn wel vergelijkbaar.


148 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Bijlage F

Definities

Aanbevolen hoeveelheid
De inname die voorziet in de behoefte aan een bepaalde voedingsstof van 97,5 procent van de bevolking. Hierbij wordt verondersteld dat deze behoefte normaal verdeeld is.18 Aanvaardbare bovengrens
Hoogste niveau van inname waarbij geen schadelijke effecten waarge- nomen of te verwachten zijn.18
Adequate inname
Het laagste niveau van inname dat toereikend lijkt te zijn voor vrijwel de hele bevolking. De adequate inname wordt geschat wanneer onder- zoeksgegevens ontoereikend zijn om een gemiddelde behoefte en aan- bevolen hoeveelheid vast te stellen.18 Grenswaardebenadering
De grenswaardebenadering schat het percentage mensen in een bevol- king dat een inname boven of onder een bepaalde voedingsnorm heeft. Gemiddelde behoefte
De inname die voorziet in de behoefte aan een bepaalde voedingsstof van de helft van de bevolking. De aanbevolen hoeveelheid wordt afge- leid van de gemiddelde behoefte waarbij wordt verondersteld dat de behoefte normaal verdeeld is.18
Definities 149

Restauratie
Het toevoegen aan voedingsmiddelen van microvoedingsstoffen die verloren zijn gegaan tijdens het productieproces, de opslag en/of de verhandeling. Toevoeging geschiedt dan tot het niveau dat oorspron- kelijk aanwezig was in het eetbare deel van het voedingsmiddel of van de grondstoffen daarvoor.12
Substitutie
Het vervangen van een voedingsmiddel door een ander voedingsmid- del dat qua uiterlijk, consistentie, smaak, kleur en geur zoveel moge- lijk overeenkomt of hetzelfde gebruikersdoel dient.12 Suppletie
Het gebruiken van een supplement met microvoedingsstoffen als aan- vulling op de voeding.
Verrijking
Het toevoegen aan voedingsmiddelen van een of meerdere microvoe- dingsstoffen tot een gehalte hoger dan van nature voorkomt in het voe- dingsmiddel of de grondstoffen daarvoor, ter preventie of correctie van een aangetoond tekort aan een of meer microvoedingsstoffen bij (groepen van) de bevolking.12
Voeding
Tenzij nader gespecificeerd, wordt met voeding voedingsmiddelen en supplementen bedoeld.
Waarschijnlijkheidsbenadering
De waarschijnlijkheidsbenadering schat het percentage personen met een inname lager dan de gemiddelde behoefte. Hierbij wordt de verde- ling van de gebruikelijke inname gecombineerd met de verdeling van de behoefte in een bevolkingsgroep. De benadering is inzichtelijk gemaakt in figuur F.1, waarin bij bepaalde innamen is berekend hoe- veel mensen er een inname hebben die lager is dan de eigen behoefte. In het fictieve voorbeeld is het risico van een te lage inname bij de
1 000 personen met de laagste inname 97,5 %. Dat betekent dat 975 van de 1 000 personen een inname hebben die lager ligt dan hun behoefte. Voor de 10 000 personen met een inname rond de gemid- delde behoefte geldt dat het risico van een te lage inname 50 % is. Dit betekent dus dat er 5 000 personen een inname hebben die onder hun behoefte ligt. Het optellen van al deze schattingen voor alle niveaus van inname per bevolkingsgroep, geeft een schatting van het percen- tage individuen in de bevolkingsgroep met een inname die onder de behoefte ligt.

150 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

Als de gemiddelde voorziening voor een bevolkingsgroep boven de adequate inname of de aanbevolen hoeveelheid ligt, geeft dat geen zekerheid dat de behoefte van alle individuen binnen de groep gedekt is. Voor de 1 000 personen met de hoogste inname is in dit voorbeeld het risico van een te lage inname 2,5 %, wat betekent dat er 25 perso- nen in die groep zijn met een inname die lager is dan de behoefte. Het is echter niet mogelijk om de individuen met een te lage inname te identificeren op basis van innamegegevens.87 Risico
inname behoefte 1,0
0,5
0,025
Gemiddelde Aanbevolen behoefte dagelijkse hoeveelheid Aantal N=10 000 personen
N=1 000 N=1 000 Schatting van het aantal personen met een inname die mogelijk lager is dan de eigen behoefte
N= 1 000 10 000 1 000 Risico te lage inname 0,975 0,50 0,025 Aantal personen met een
inname mogelijk eigen behoefte 975 5 000 25 Figuur F.1 Schatting van het aantal personen met een inname die lager is dan de eigen behoefte met de waarschijnlijkheidsbenadering op basis van een theoretische risicoverdeling (A) en een theoretische innameverdeling (B).
Definities 151


152 Heroverweging van het beleid voor foliumzuur

donderdag 21 februari 2008