1 C B G
M E B
Verslag CBG-CVZ Ronde Tafel Conferentie over ´Biosimilars´
Vrijdag 2 november 2007, Haagsche Lobby te Den Haag
Inleiding dr. J.F.F. Lekkerkerker (oud-voorzitter College ter Beoordeling van Geneesmiddelen)
Aanleiding voor deze bijeenkomst is de grote belangstelling van verschillende kanten voor de recent
geregistreerde "similar biological products", ook wel `biosimilars' genoemd. Daarom hebben het CBG
en CVZ een bijeenkomst georganiseerd hoe met deze producten in de praktijk moet worden omge-
gaan. `Biosimilars' zijn niet per definitie generieken omdat de biologische geneesmiddelen verhou-
dingsgewijs veel groter en complexer zijn dan `gewone' chemische generieken. Tijdens de bijeen-
komst zijn de volgende definities gehanteerd:
· Vervangbaarheid in het algemeen: vervanging van een biologisch geneesmiddel door een
ander biologisch geneesmiddel met hetzelfde werkzaam bestanddeel en INN naam al of niet
met dezelfde farmaceutische vorm.
· Vervangbaarheid door een `biosimilar': idem maar door een `biosimilar', in het bijzonder door
een `biosimilar' waarmee `comparability' is aangetoond. Het een en ander geschiedt in over-
leg met de voorschrijvende arts.
· Substitutie: idem maar dan op initiatief van de (ziekenhuis) apotheker al of niet gestimuleerd
door ziekenhuis of zorgverzekeraar.
· Traceability: maatregelen met het doel het goed archiveren te bevorderen m.n. welk product
en batchnummer aan een bepaalde patiënt is verstrekt.
Als inleiding werden presentaties gegeven door:
Dr. M.H.N. Hoefnagels (RIVM / CBG)
Dr. M.H.J. Eijgelshoven (College voor zorgverzekeringen)
Dr. M. van der Graaff (Nefarma / Biofarmind)
Drs. P.F. Bongers (Bongers)
Deze presentaties worden samen met dit korte verslag van de daarop volgende paneldiscussie op de
CBG-website geplaatst.
Paneldiscussie:
Deelnemers zijn naast de eerder genoemde inleiders:
Prof. dr. H. Schellekens (Lid College ter Beoordeling van Geneesmiddelen)
Prof. dr. A.G. Vulto (Voorzitter Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers)
Prof. dr. A.C. van Grootheest (Directeur Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb)
Prof. dr. P.M. ter Wee (Voorzitter Federatie voor Nefrologie)
Drs. J. van Dam (Zorgverzekeraars Nederland)
Dr. M.H.J. Eijgelshoven (College voor zorgverzekeringen)
De paneldiscussie werd ingeleid door Prof. Vulto.(zie presentatie).
Opening statements
Dhr. Van Grootheest vindt een goede bewaking van de veiligheid nodig, óók voor `biosimilars'. Daar-
naast moet men openstaan voor het onverwachte. Over vaccins zijn wat dat betreft goede afspraken
gemaakt en dat moet hier ook worden gedaan. Voor wat betreft een goede traceerbaarheid is een lijst
met aanvullende vragen op de Lareb-website van belang. Over het algemeen geven de apothekers
en patiënten goede informatie over welk product precies is gebruikt, maar schieten vooral de artsen
tekort in het geven van informatie die helpt bij de traceerbaarheid van het gebruikte product.
2 C B G
M E B
Dhr. Van Dam betoogt dat het woord `generiek' niet altijd even goed wordt gebruikt. Voor wat betreft
de onderlinge vervangbaarheid en uitwisselbaarheid is het jammer dat er zoveel `demoniserende'
verhalen over `biosimilars' worden rondgestrooid. Wanneer de EMeA een product werkzaam en veilig
acht, moet dat voldoende zijn. Het uitwisselen van producten is misschien moeilijk bij langdurige the-
rapie bij al behandelde patiënten. In eerste instantie moet worden gekeken naar toepassing bij nieu-
we patiënten die een (mogelijk goedkopere) `biosimilar' kunnen krijgen, bij bestaande patiënten moet
overleg plaatsvinden met de voorschrijver.
Dhr. Schellekens ziet veiligheid als een probleem voor álle biologische geneesmiddelen, maar aan de
`traceability' van een `biosimilar' moeten hogere eisen worden gesteld. Toch is het ook dan nog moei-
lijk om de `Pure Red Cell Aplasia' (zoals gezien bij sommige epo's) toe te rekenen aan een individueel
product. Het wisselen van producten is op zichzelf niet het probleem. Maar wanneer bij een patiënt
antistoffen optreden is de analyse erg lastig omdat de immunogeniciteitsproblemen pas na lange tijd
optreden en de patient inmiddels een ander product is gaan gebruiken. Wanneer er meerdere produc-
ten op de markt zijn wordt de `traceability' erg belangrijk.
Dhr. Ter Wee is van mening dat dokters wel degelijk op de prijzen letten. Er wordt ook op dit moment
goed met de apothekers gediscussieerd over uitwisselbaarheid van producten met eenzelfde werk-
zaam bestanddeel. Wel vreest hij dat er bij epo's door dokters wordt `geswitched' buiten de geregi-
streerde indicaties om.
Paneldiscussie:
Dhr. Knoester (kinderarts in het Radboud Ziekenhuis) ziet groeihormoontoediening bij kinderen als
een chronische behandeling. Er moet een keuze worden gemaakt voor een van de vier of vijf pennen
die hiervoor op de markt zijn. Ieder registratiehouder van groeihormoon heeft een eigen pen. De prak-
tische uitwisselbaarheid van preparaten zal daarom tegenvallen en dan is dat een belemmering om
over te gaan tot switchen. Generieke `biosimilars' zijn 20% goedkoper, maar dat is te weinig voor de
moeite die inwisselbaarheid kost. Daarnaast is de `traceability' bij het wisselen een probleem.
Dhr. P. Saag (Stichting Kind en Groei) betoogt dat er vijf indicaties zijn voor groeihormoonbehande-
ling bij kinderen, terwijl `biosimilars' uitsluitend zijn getest bij groeihormoon deficiëntie. Bij andere indi-
caties wordt veel hoger gedoseerd, maar het is niet precies bekend waarom dit werkt. Het gaat om
behandelingen van minimaal tien jaar en dan moet goed worden gelet op onverwachte bijwerkingen.
Dhr Lekkerkerker antwoordt dat bij het vereiste vergelijkingonderzoek van `biosimilars' gekozen wordt
voor de meest "gevoelige" indicatie, de andere indicaties worden dan toegestaan als aannemelijk
wordt gemaakt dat het werkingsmechanisme gelijk is (wat meestal ook zo is). Dhr. Van der Graaff is
ervan overtuigd dat de kwaliteit van `biosimilars' misschien wel goed is, maar dat het rendement er-
van nog moet worden bewezen. Tot nu toe wordt er in de discussie nog vanuit gegaan dat het pa-
troon van bijwerkingen hetzelfde zal zijn als bij de innovator. Dhr. Ter Wee vindt dit een voorwaarde:
als voorschrijver staat buiten kijf dat eerst de effectiviteit en de veiligheid bekend moeten zijn. Dhr.
Bongers is er tegen angst te zaaien waar dat niet nodig is, Prijzen zouden niet laag genoeg zijn, maar
het is typisch Nederlands denken. 20% reductie in de prijsstelling is toch heel veel miljoenen euro's bij
elkaar. Dhr. Knoester is het ermee eens dat er tussen `biosimilars' en innovators misschien weinig
verschillen zitten, maar weet niet in hoeverre dat ook geldt voor hulpstoffen. Dhr. Schellekens kent
een aantal voorbeelden waarbij de formulering een effect heeft op de immunogeniciteit. Maar het is
niet mogelijk op grond van de formulering voorspellingen te doen over verschillen met wellicht vor-
ming van aggregaten. Wat betreft INN naamgeving is het probleem dat het systeem niet logisch is. Er
zijn verschillende namen gegeven aan producten die klinisch identiek zijn. Bovendien zijn de produc-
ten vaak mengsels en is het onduidelijk welke stof in het mengsel de INN naam gekregen heeft. Dhr.
Eijgelshoven geeft aan dat het niet voor de hand ligt dat deze geneesmiddelen een verschillende
vergoedingsstatus krijgen. Maar als een fabrikant van mening is dat er wel klinisch relevante verschil-
len zijn tussen de verschillende producten (`originator' en `biosimilar') of dat men van vindt dat de
therapeutische waarde anders is, dan kan er altijd een dossier ter beoordeling van deze claim worden
ingediend.
3 C B G
M E B
Dhr. Van Dam vindt het interessanter om te kijken of `biosimilars' daadwerkelijk uitwisselbaar zijn.
Daarover gaat VWS en niet CVZ. Spreker is ontroerd door de geweldige pogingen die worden onder-
nomen om een antwoord op die vraag te ontwijken. Dhr. Vulto is van mening dat de producten ver-
schillend zijn, maar uiteindelijk vrijwel gelijkwaardig. De naam is ook niet voor niets `biosimilars' en
niet `bio-identicals'. Maar gezien alle risico's is enige zorgvuldigheid geboden waar het de uitwissel-
baarheid betreft. Dhr. Reijnders (Janssen-Cilag) is van mening dat `biosimilars' geen generica zijn, al
was het alleen maar omdat de EMeA hiervoor andere regels heeft opgesteld. Er geldt een strengere
beoordeling waardoor `biosimilars' andere indicaties krijgen dan de `originator'. De vraag is of er indi-
caties zijn waar dan niet mag worden uitgewisseld? Dhr. Lekkerkerker antwoordt dat de zwaardere
eisen aan `biosimilars' maken dat de vergelijkbaarheid scherp is aangetoond. Indien een bepaalde
indicatie niet is toegekend staat dat in de EPAR. Maar de EMeA stelt niet vast of producten uitwissel-
baar zijn, dat is een verantwoordelijkheid van de individuele lidstaten. Registratie betekent dat werk-
zaamheid en veiligheid voldoende aannemelijk zijn gemaakt. Het enige probleem dat overblijft, is dat
de `biosimilars' in minder patiënten zijn onderzocht dan de al bestaande producten. Goede follow-up
is dan noodzakelijk. Dhr. Reijnders vindt de kleine aantallen onderzochte patiënten bij sommige `bio-
similars' zorgwekkend. Daarnaast heeft de EC via een brief de overheden opgedragen om zorg te
dragen voor goede follow-up van alle biologische geneesmiddelen en de `traceability' is daarbij be-
langrijk. Verder is de communicatie met het veld van levensbelang. Dhr. Ter Wee vindt ook niet dat er
onvoldoende gegevens zijn, maar op het moment dat artsen ervan overtuigd zijn dat op grond van
wetenschappelijke literatuur een `biosimilar' veilig gegeven kan worden is het geen probleem meer.
Conclusies:
- Een goede `traceability' is een voorwaarde om biologicals in de praktijk te gebruiken;
- Een goede bijwerkingenregistratie is van groot belang om deze middelen goed te kunnen vol-
gen;
- Er is eigenlijk geen reden om terughoudend te zijn met het gebruik van `biosimilars';
- In samenspraak met apothekers, artsen, CBG en VWS moet nationaal worden geregeld dat
`biosimilars' vervangbaar en substitueerbaar zijn bij nieuwe patiënten, mits goed gevolgd;
- Het vervangen en substitueren van `biosimilars' brengt op zichzelf geen extra risico op bijwer-
kingen met zich mee, maar het traceren van die bijwerkingen wordt er wel lastiger door;
- `Biosimilars' zijn `biologicals' met in sommige gevallen specifieke problemen;
- Voor wat betreft het gebruik van groeihormonen bij kinderen blijkt dat het wisselen van het
soort toedieningsysteem (pennen) praktische problemen met zich meebrengt;
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen