Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Genotropin 5,0 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Genotropin 12 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Somatropine (INN), recombinant van DNA afgeleid humaan groeihormoon geproduceerd in E.coli.
Presentatievormen
1. Genotropin 5,0 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, met conserveermiddel.
Een ampul bevat 5,0 mg somatropine. Na reconstitutie bevat een ampul 5,0 mg somatropine in
1 ml.
2. Genotropin 12 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, met conserveermiddel.
Een ampul bevat 12 mg somatropine. Na reconstitutie bevat een ampul 12 mg somatropine in
1 ml.
Voor hulpstoffen, zie 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. In de tweekamerampul bevindt zich wit poeder in
de voorste kamer en een heldere oplossing in de achterste kamer.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kinderen
Groeistoornissen tengevolge van een insufficiënte productie van groeihormoon en groeistoornissen als
gevolg van Turnersyndroom of chronische nierinsufficiëntie.
Groeistoornissen bij kleine kinderen (huidige lengte SDS
Prader-Willi-syndroom (PWS), ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS
dient te worden bevestigd door middel van geschikte genetische tests.
Volwassenen
Substitutietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.
Patiënten met een ernstige groeihormoondeficiëntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als
patiënten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste één andere
deficiëntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine.
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 1 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Deze patiënten dienen een enkele dynamische test te ondergaan om de groeihormoondeficiëntie vast te
stellen of uit te sluiten. In patiënten met geïsoleerde groeihormoondeficiëntie stammend uit de
kindertijd (zonder bewijs van hypothalamisch of hypofysair lijden of van craniale bestraling) dienen
twee dynamische testen te worden aangeraden. Wanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I
concentraties (
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosis en het toedieningsschema moeten worden geïndividualiseerd.
De injectie moet subcutaan worden gegeven en de injectieplaats moet worden gevarieerd om
lipoatrofie te vermijden.
Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij kinderen: in het
algemeen wordt aanbevolen een dosis van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag, ofwel 0,7 -
1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn toegepast.
Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij kinderen: in het
algemeen wordt een dosis van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag ofwel 1,0 mg/m2
lichaamsoppervlak per dag aanbevolen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 2,7 mg. De
behandeling dient niet te worden gebruikt bij kinderen met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per
jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.
Groeistoornissen ten gevolge van Turnersyndroom: er wordt een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg
lichaamsgewicht per dag ofwel 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag aanbevolen.
Groeistoornissen bij chronische nierinsufficiëntie: een dosering van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per
dag (ongeveer 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen. Hogere doseringen
kunnen noodzakelijk zijn wanneer de groeisnelheid te laag is. Een dosiscorrectie kan noodzakelijk zijn
na 6 maanden behandeling.
Groeistoornissen bij kleine kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap (SGA)
geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg/dag (1 mg/m2/dag) wordt gewoonlijk aanbevolen tot de
eindlengte is bereikt. De behandeling dient te worden onderbroken, als de verandering van de
groeisnelheid-SDS, voorafgaand aan de behandeling tot aan het eind van het eerste jaar van
behandeling, kleiner is dan + 1. De behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid
14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens)
is, overeenkomend met het sluiten van de epifysairschijven.
Aanbevolen doseringen voor pediatrische patiënten
Indicatie mg/kg lichaamsgewicht mg/m2 lichaamsoppervlakte
dosis per dag dosis per dag
Groeihormoondeficiëntie bij 0,025 - 0,035 0,7 - 1,0
kinderen
Prader-Willi-syndroom bij 0,035 1,0
kinderen
Turnersyndroom 0,045 - 0,050 1,4
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 2 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Chronische nierinsufficiëntie 0,045 - 0,050 1,4
Te kleine kinderen die te klein of 0,035 1,0
te licht voor de duur van de
zwangerschap geboren zijn
Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen: de behandeling dient te starten met een lage dosering, 0,15-
0,3 mg per dag. De dosering dient geleidelijk te worden verhoogd volgens de behoeften van de
individuele patiënt aan de hand van de IGF-I concentratie. Het doel van de behandeling is een
concentratie van Insuline-achtige Groei Factor I (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van
het gemiddelde bij die leeftijd. Patiënten met normale IGF-I concentraties aan het begin van de
behandeling, moeten behandeld worden met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar
niet hoger dan 2 SDS. Klinische respons en bijwerkingen kunnen ook worden gebruikt als richtlijn
voor dosistitratie.
De dagelijkse onderhoudsdosering is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Vrouwen kunnen een hogere
dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF-I
gevoeligheid vertonen. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name diegenen die orale
oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld, terwijl mannen worden overbehandeld. De
groeihormoondosering moet daarom elke 6 maanden gecontroleerd worden. Omdat de normale
fysiologische productie van groeihormoon afneemt met een toenemende leeftijd is het mogelijk dat de
benodigde dosering afneemt. De laagste effectieve dosering dient te worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
Genotropin dient niet te worden toegepast wanneer er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit
en anti-tumor therapie moet beëindigd zijn voordat de behandeling wordt gestart.
Genotropin mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiënten met gesloten
epifysairschijven.
Patiënten met acute levensbedreigende aandoeningen die complicaties ondervinden na open-hart
operaties, buikoperaties, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute
ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen dienen niet met Genotropin te worden
behandeld. (Zie 4.4 "Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik" voor patiënten die
substitutietherapie ondergaan.)
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het stellen van de diagnose en de behandeling met Genotropin dient uitsluitend te worden gestart en
gecontroleerd door artsen met expertise en ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling
van patiënten met bovenvermelde therapeutische indicatie.
Myositis is een zeer zeldzame bijwerking die in verband kan staan met het conserveermiddel
m-cresol. In geval van myalgie of overmatige pijn op de injectieplaats, dient aan myositis te worden
gedacht en als dit wordt bevestigd, dient een Genotropin presentatievorm zonder
m-cresol te worden gebruikt.
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 3 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Somatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiënten hyperglykemie. Daarom
dienen patiënten te worden geobserveerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie. In zeldzame
gevallen kan aan de diagnostische criteria voor diabetes mellitus type II worden voldaan als gevolg
van de behandeling met somatropine. Risicofactoren zoals obesitas (waaronder obese patiënten met
PWS), familiegeschiedenis, behandeling met steroïden of een reeds bestaande verstoorde
glucosetolerantie, waren aanwezig in de meeste gevallen waarbij dit is opgetreden. Bij patiënten met
een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de anti-diabetische therapie aan te
passen, wanneer behandeling met somatropine wordt ingesteld.
Tijdens de behandeling met somatropine is een verhoogde T4 naar T3 conversie gevonden. Deze kan
resulteren in een verlaging van serum T4 en een toename van serum T3 concentraties. In het algemeen
bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde mensen. Het
effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiënten met
centrale subklinische hypothyreoïdie waarbij zich in theorie hypothyreoïdie kan ontwikkelen.
Daarentegen kan bij patiënten die een substitutietherapie met thyroxine krijgen een matige
hyperthyreoïdie optreden. Het is daarom vooral aan te raden de schildklierfunctie te onderzoeken na
starten van de behandeling met somatropine en na doseringsaanpassingen.
Bij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te
letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte.
Bij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de
femurkop frequenter voorkomen dan bij de normale populatie. Kinderen die mank gaan lopen tijdens
de behandeling met somatropine, dienen hierop onderzocht te worden.
In geval van ernstige of terugkerende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt
een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt
bevestigd dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en indien nodig dient de
behandeling met groeihormoon te worden gestopt.
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de
voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniale
hypertensie. Klinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling
vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie terugkeert. Indien opnieuw een behandeling
met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig gevolgd te worden op symptomen van
intracraniale hypertensie.
Ervaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.
Bij patiënten met Prader-Willi-syndroom dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een
caloriebeperkt dieet.
Er is melding gemaakt van fatale gevallen die in verband gebracht werden met het gebruik van
groeihormoon in pediatrische patiënten met het Prader-Willi-syndroom, op wie een of meer van de
volgende risicofactoren van toepassing waren: ernstig overgewicht (patiënten met een gewicht/lengte
percentage boven 200%), voorgeschiedenis van respiratoire aandoeningen of slaap-apnoe, of een niet
geïdentificeerde luchtweginfectie. Patiënten met een of meer van deze factoren lopen mogelijk een
verhoogd risico.
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 4 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Voordat er met de behandeling van patiënten met Prader-Willi-syndroom met somatropine wordt
gestart, dienen tekenen van obstructie van de bovenste luchtwegen, slaap-apnoe, of luchtweginfecties
te worden vastgesteld.
Wanneer er gedurende de evaluatie van de obstructie van de bovenste luchtwegen pathologische
bevindingen worden gedaan, dient het kind te worden verwezen naar een KNO-arts voor de
behandeling en het oplossen van het luchtwegprobleem, voordat de behandeling met groeihormoon
wordt gestart.
Slaap-apnoe dient te worden vastgesteld voordat de behandeling met groeihormoon wordt gestart
middels aanvaarde methodes zoals polysomnografie of overnacht oxymetrie en dient te worden
gemonitord wanneer het vermoeden van slaap-apnoe bestaat.
Wanneer patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van een obstructie van
de bovenste luchtwegen (waaronder het voor het eerst optreden of een toename van snurken), zal de
behandeling onderbroken moeten worden en een nieuw KNO-onderzoek moeten worden uitgevoerd.
Alle patiënten met Prader-Willi-syndroom dienen regelmatig te worden onderzocht wanneer er een
vermoeden bestaat van slaap-apnoe.
Patiënten dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties, die in een zo
vroeg mogelijk stadium gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.
Alle patiënten met Prader-Willi-syndroom dienen adequaat op gewicht gecontroleerd te worden, voor
en tijdens de behandeling met groeihormoon.
Scoliose komt vaak voor bij patiënten met PWS. Bij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose
ontwikkelen. Tijdens de behandeling dienen tekenen van scoliose te worden gevolgd. Er is echter niet
aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose vergroot.
Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.
Bij kleine kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap geboren zijn, moeten
andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren,
uitgesloten worden voor aanvang van de behandeling.
Bij kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap geboren zijn, wordt aanbevolen
het nuchter insuline en bloedglucose te meten voor aanvang van de behandeling en jaarlijks daarna.
Bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijvoorbeeld diabetes in de familie,
obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest te
worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden
toegediend.
Bij kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap geboren zijn, wordt aanbevolen
de IGF-I spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en twee maal per jaar nadien. Als bij
herhaalde meting de IGF-I spiegels + 2 SD overschrijden in vergelijking met referentiewaarden voor
leeftijd en puberteitsstadium, zou de IGF-I / IGFBP-3 ratio als richtlijn voor een eventuele
dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 5 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA kinderen rond de start van de puberteit is
beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen te starten met groeihormoonbehandeling rond de start van
de puberteit. Ervaring met patiënten met het Silver-Russell syndroom is beperkt.
Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGA kinderen kan
verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de
behandeling wordt ingesteld. Om de groeistoornis te kunnen verifiëren moet de lengtegroei gedurende
een jaar voor het instellen van de therapie, zijn gevolgd. Gedurende deze periode, dient een
conservatieve behandeling van nierinsufficiëntie (inclusief controle van acidosis,
hyperparathyroïdisme en voedingsstatus) te zijn ingesteld en dient te worden voortgezet tijdens de
behandeling.
De behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie.
Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische
nierinsufficiëntie die worden behandeld met Genotropin.
De effecten van Genotropin op het herstel van ernstig zieke volwassen patiënten die complicaties
ondervonden na open-hart operaties, buikoperaties, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval
of acute ademhalingsinsufficiëntie, zijn bestudeerd in twee placebo gecontroleerde onderzoeken met
daarin 522 ernstig zieke volwassen patiënten. Bij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of
8 mg Genotropin was de mortaliteit in vergelijking hoger dan bij patiënten die placebo kregen,
namelijk 42% tegen 19%. Gebaseerd op deze informatie dienen deze typen patiënten niet met
Genotropin te worden behandeld.
Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsubstitutietherapie
bij acuut ernstig zieke patiënten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van het
voortzetten van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die
ermee samenhangen.
Bij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen,
dient het mogelijke voordeel van behandeling met Genotropin te worden afgewogen tegen het
mogelijke risico dat ermee samenhangt.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gegevens uit een interactie onderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen, suggereren
dat het toedienen van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze worden
gemetaboliseerd door cytochroom P450 iso-enzymen kan verhogen. Met name de klaring van stoffen
die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden,
anti-epileptica en ciclosporine) kan verhoogd zijn, wat resulteert in lagere plasmaspiegels van deze
stoffen. De klinische significantie hiervan is onbekend.
Zie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie
en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen klinische ervaring omtrent het gebruik van Genotropin tijdens de zwangerschap. Over de
effecten in dierproeven bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te kunnen
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 6 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
beoordelen. De behandeling met Genotropin dient onderbroken te worden wanneer er een
zwangerschap optreedt.
Tijdens een normale zwangerschap dalen de hypofysaire groeihormoonspiegels aanmerkelijk na de
twintigste zwangerschapsweek en worden bij 30 weken zwangerschap bijna volledig vervangen door
groeihormoon uit de placenta. Gezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van de
vervangingstherapie met somatropine nodig zou zijn bij groeihormoondeficiënte vrouwen in het derde
trimester van de zwangerschap.
Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact
proteïne vanuit het maagdarmkanaal van het kind is hoogst onwaarschijnlijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Patiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair
volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd.
Bij volwassen patiënten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem,
stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, regelmatig voor. In het algemeen zijn
deze bijwerkingen matig tot gemiddeld ernstig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling
en nemen spontaan, of door vermindering van de dosering, af.
Het voorkomen van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosering, de leeftijd van de
patiënten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiënt op het moment dat de
groeihormoondeficiëntie begint. Bij kinderen komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor.
Bij kinderen komen voorbijgaande lokale huidreacties op de plaats van injectie regelmatig voor.
Zeldzame gevallen van diabetes mellitus type II zijn gemeld.
Zeldzame gevallen van goedaardige intracraniale hypertensie zijn gemeld.
Carpaal tunnelsyndroom komt niet vaak voor bij volwassenen.
Somatropine heeft bij ongeveer 1% van de patiënten geleid tot vorming van antilichamen. De
bindingscapaciteit van deze antilichamen was echter laag en er zijn geen klinische veranderingen met
hun vorming in verband gebracht.
Vaak Soms Zelden Zeer zelden
>1/100, 1/1000, 10.000,
Stoornissen van het Vorming van
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 7 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
immuunsysteem antilichamen
Endocriene Diabetes mellitus
stoornissen type II
Stoornissen van het Paresthesie bij Carpaal Goedaardige
zenuwstelsel volwassenen tunnelsyndroom intracraniale
bij volwassenen. hypertensie
Paresthesie bij
kinderen.
Stoornissen van de Voorbijgaande
huid en de subcutane lokale huidreacties
weefsels bij kinderen
Stoornissen van Stijfheid in de Stijfheid in de
skeletspieren, extremiteiten, extremiteiten,
aanhechtende artralgie, myalgie artralgie, myalgie
weefsels en botten bij volwassenen bij kinderen
Algemene Perifeer oedeem Perifeer oedeem
stoornissen en bij volwassenen bij kinderen
stoornissen op de
plaats van toediening
Van somatropine is gemeld dat het de serumcortisolspiegels verlaagt, mogelijk door een effect op
dragereiwitten of door een toegenomen hepatische klaring. De klinische relevantie van deze
bevindingen kan beperkt zijn. Desondanks dient de corticosteroid substitutietherapie te zijn
geoptimaliseerd voordat de behandeling met Genotropin wordt gestart.
Zeer zeldzame gevallen van leukemie bij groeihormoondeficiënte kinderen die worden behandeld met
somatropine zijn gemeld, maar de incidentie blijkt gelijk te zijn aan die bij kinderen zonder
groeihormoondeficiëntie.
Tijdens de post-marketing periode zijn zeldzame gevallen van plotseling overlijden gerapporteerd bij
patiënten die leden aan Prader-Willi-syndroom en behandeld werden met somatropine, hoewel geen
causaal verband is aangetoond.
4.9 Overdosering
Er is geen geval van overdosering of intoxicatie gemeld.
Acute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in
hyperglykemie. Chronische overdosering zou aanleiding kunnen zijn tot symptomen zoals bekend bij
overmatige groeihormoonproductie.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 8 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Farmacotherapeutische groep: adenohypofysehormonen en verwante verbindingen
ATC code: H01A C01
Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden,
koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert
somatropine de lineaire groei en vergroot het de groeisnelheid. Bij volwassenen, zowel als kinderen,
handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en
stimulering van de groei van skeletspieren, en door mobilisatie van lichaamsvet. Inwendig vetweefsel
reageert bijzonder gevoelig op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de
opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (Insuline-
achtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insuline-achtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door
somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond:
- Vetmetabolisme: somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op
het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen. In het algemeen resulteert de toediening van
somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum LDL en apolipoproteïne
B. Een afname in het totale serumcholesterol kan ook worden waargenomen.
- Koolhydraatmetabolisme: somatropine verhoogt de insulinespiegel maar het nuchtere bloedglucose
is vaak onveranderd. Kinderen met hypopituïtarisme kunnen in nuchtere toestand hypoglykemie
ondervinden. Deze toestand wordt gekeerd door somatropine.
- Water- en elektrolytenmetabolisme: groeihormoondeficiëntie wordt geassocieerd met afgenomen
plasma en extracellulaire volumes. Beiden nemen snel toe na behandeling met somatropine.
Somatropine induceert de retentie van natrium, kalium en fosfor.
- Botmetabolisme: somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige
toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een
toegenomen mineraalgehalte van het bot en dichtheid op gewichtdragende plaatsen.
- Fysieke capaciteit: spiersterkte en fysieke oefeningcapaciteit zijn verbeterd na langdurige
behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme
moet nog worden opgehelderd. Een afname in perifere vasculaire weerstand kan bijdragen aan dit
effect.
In klinisch onderzoek bij kleine kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap
geboren zijn, zijn doseringen van 0,033 en 0,067 mg/kg/dag gebruikt voor de behandeling tot
eindlengte. Bij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt,
was de gemiddelde lengteverandering vanaf de start van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag)
en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA kinderen zonder
vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS. Langetermijn
veiligheidsgegevens zijn nog beperkt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zowel bij gezonde vrijwilligers als bij groeihormoondeficiënte patiënten is de biologische
beschikbaarheid van subcutaan toegediend somatropine ongeveer 80%. Een subcutane dosering van
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 9 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
0,035 mg/kg somatropine resulteert in plasma Cmax en tmax waarden variërend van respectievelijk 13-35
ng/ml en 3-6 uur.
Eliminatie
De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij
groeihormoondeficiënte volwassenen is ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening worden echter
halfwaardetijden van 2-3 uur bereikt. Het waargenomen verschil is waarschijnlijk te wijten aan
langzame absorptie vanuit de injectieplaats na subcutane toediening.
Subgroepen
De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine na subcutane toediening lijkt gelijk te zijn
bij mannen en vrouwen.
Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij ouderen en kinderen, bij verschillende rassen
en bij patiënten met nier-, lever- of hartinsufficiëntie ontbreekt of is onvolledig.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij onderzoek inzake algemene toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch
relevante effecten waargenomen. In vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies naar genmutaties en
inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief.
Een toegenomen chromosomale kwetsbaarheid is waargenomen bij één in vitro studie op lymfocyten
afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het
radiomimetische geneesmiddel bleomycine. De klinische significantie van deze bevinding is
onduidelijk.
In een ander onderzoek werd geen toename in chromosomale afwijkingen gevonden in de lymfocyten
van patiënten die een langdurige behandeling met somatropine ondergaan hadden.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hulpstoffen
Poeder (voorste kamer) Oplosmiddel (achterste kamer)
Glycine water voor injecties
Watervrij natriumdiwaterstoffosfaat m-cresol
Watervrij dinatriumfosfaat Mannitol
Mannitol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere producten en dient alleen in het bijgeleverde
oplosmiddel gereconstitueerd te worden.
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 10 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
6.3 Houdbaarheid
36 maanden
Presentatievorm (zie rubriek 2 Kwalitatieve en Houdbaarheid (na reconstitutie)
kwantitatieve samenstelling)
1 Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik
zijn aangetoond voor 4 weken bij 2-8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt mag het product
na reconstitutie 4 weken bij 2-8°C worden
bewaard. Andere bewaartijden en condities
tijdens gebruik zijn voor de verantwoordelijkheid
van de gebruiker.
2 Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik
zijn aangetoond voor 4 weken bij 2-8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt mag het product
na reconstitutie 4 weken bij 2-8°C worden
bewaard. Andere bewaartijden en condities
tijdens gebruik zijn voor de verantwoordelijkheid
van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor reconstitutie: Bewaren in de koelkast (2-8°C), waarbij tot 1 maand bij of beneden 25°C is
toegestaan. Bewaar de houder in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Na reconstitutie: Bewaren in de koelkast (2-8°C). Niet bevriezen. Bewaar de houder in de
buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen tweekamerampulvoor gebruik in een injectiesysteem, Genotropin Pen , Ph.Eur. Type 1, met
broombutyl rubberen zuigers en een aluminium dop met een broombutyl rubberen schijf.
Presentatievorm (zie rubriek 2 Kwalitatieve en Verpakkingsgrootte
kwantitatieve samenstelling)
1 1x 5,0 mg, 5x 5,0 mg, 20 (4 x 5 x 5,0 mg)
2 1x 12 mg, 5x 12 mg
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten in de handel.
6.6 Speciale voorzorgen voor het verwijderen en andere instructies
Tweekamerampul:
De oplossing wordt bereid door het injectiesysteem in elkaar te draaien waardoor het oplosmiddel in
de tweekamerampul met het poeder wordt gemengd. Los het poeder voorzichtig op door de ampul
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 11 van 12
Samenvatting van de Productkenmerken Genotropin, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
langzaam te bewegen. Niet schudden; dit kan denaturatie van het werkzame bestanddeel veroorzaken.
De gereconstitueerde oplossing is bijna kleurloos of licht opaalachtig. De gereconstitueerde oplossing
dient voor gebruik te worden geïnspecteerd en alleen heldere oplossingen zonder deeltjes dienen te
worden gebruikt.
Wanneer een injectiesysteem wordt gebruikt dient de injectienaald voor het oplossen op het
injectiesysteem te worden aangebracht.
Zowel bij volwassenen als kinderen kunnen Genotropin ampullen met 5,0 mg en 12 mg worden
toegediend zonder gebruik van een naald met behulp van ZIPTIP, een jet injectiesysteem. De wijze
van gebruik van dit injectiesysteem staat beschreven in de bijsluiter van de ZIPTIP verpakking. Het
injectiesysteem kan worden verkregen via Pfizer.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genotropin 5,0 mg RVG 25480
Genotropin 12 mg RVG 15790
9. DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring: 1987-03-27 - Zweden
Vernieuwing van de vergunning: 2005-06-22 - vernieuwing EU
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 6.6
19 juni 2007 GOEDGEKEURD
GENO 016 SmPC V6.2-c DNM.doc Pagina 12 van 12
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen