Datum: 7 juni 2006
Belangrijke veiligheidsinformatie:
Meldingen van hepatosplenisch T-cellymfoom
bij adolescenten en jong volwassen patiënten
met de ziekte van Crohn die behandeld zijn met
Remicade (infliximab)
Geachte collega,
In overleg met het wetenschappelijke Comité voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (CHMP) van
het Europese geneesmiddelenagentschap (EMEA) en de Nederlandse overheid willen Centocor B.V.
en Schering-Plough B.V. u op de hoogte brengen van belangrijke informatie met betrekking tot de
veiligheid van REMICADE® (infliximab), een TNF- blokkerend monoklonaal antilichaam
geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn,
spondylitis ankylosans, artritis psoriatica, psoriasis en colitis ulcerosa.
· Sinds de introductie in 1998 zijn zes gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gerapporteerd
bij patiënten die behandeld werden met REMICADE voor de ziekte van Crohn. Vijf van deze
patiënten waren in de leeftijdsgroep van 12 tot 19 jaar. Alle patiënten gebruikten azathioprine of
6-mercaptopurine als co-medicatie.
· Van september 1998 tot februari 2006 zijn wereldwijd naar schatting ongeveer 270.000 patiënten
met de ziekte van Crohn behandeld met infliximab, waarvan in de Verenigde Staten ongeveer
10.000 patiënten die jonger waren dan 18 jaar.
· Een risico op het ontwikkelen van een hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld
worden met REMICADE kan niet uitgesloten worden. Echter, de balans
werkzaamheid/schadelijkheid blijft positief voor de goedgekeurde indicaties bij de ziekte van
Crohn bij volwassenen, evenals bij de overige goedgekeurde indicaties (zie bijgevoegde
Samenvatting van de Productkenmerken ).
· De Europese SPC en bijsluitertekst zijn aangepast (zie hieronder).
· Artsen worden aangemoedigd om vermoedelijke gevallen te rapporteren.
· Nader onderzoek naar deze bevindingen is gaande.
Nadere details
Van de zes patiënten, allen uit de Verenigde Staten, zijn er vijf gestorven als gevolg van het lymfoom.
De behandelingsduur varieerde van één of twee infusies tot ongeveer vier jaar onderhoudsbehandeling
(bij de patiënten, bij wie de duur van het gebruik van REMICADE bekend was). Bij Centocor of
Schering-Plough zijn geen andere gevallen gemeld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij de
ongeveer 500.000 patiënten met andere onderliggende inflammatoire ziekten zoals reumatoïde artritis,
spondylitis ankylosans, artritis psoriatica, psoriasis en colitis ulcerosa die wereldwijd behandeld zijn
met REMICADE. Deze groep bevat ongeveer 430.000 patiënten met reumatoïde artritis die behandeld
werden met REMICADE en methotrexaat, een sterk immunosupressivum, als co-medicatie.
Page 1/3
Centocor schat dat in de Verenigde Staten ongeveer 10.000 kinderen met de ziekte van Crohn
behandeld zijn met REMICADE in de periode tussen de introductie in 1998 tot december 2005 (off-
label gebruik). Daarnaast zijn gedurende deze periode in de Verenigde Staten naar schatting ongeveer
27.000 patiënten van 18 tot 30 jaar met de ziekte van Crohn met REMICADE behandeld. Het gebruik
van infliximab bij patiënten jonger dan 18 jaar is niet geregistreerd in Europa. De omvang van off-
label gebruik in deze patiëntengroep in Europa is niet bekend.
Het hepatosplenisch T-cellymfoom is een zeer zeldzame vorm van non-Hodgkin's lymfoom (NHL)
die voornamelijk voorkomt bij adolescenten en jongvolwassen mannen. De achtergrond incidentie van
hepatosplenisch T-cellymfoom is niet bekend, omdat slechts ongeveer 150 gedocumenteerde gevallen
bekend zijn in de medische literatuur nadat het in de vroege jaren '90 voor het eerst onderscheiden
werd als een apart subtype van lymfoom. De ziekte presenteert zich doorgaans met duidelijke
hepatosplenomegalie waarbij het beenmerg is betrokken en cytopenie, veelal thrombocytopenie.
Patiënten kunnen symptomen hebben die karakteristiek zijn voor een B-cellymfoom met koorts,
gewichtsverlies en nachtelijk zweten, maar zonder lymfadenopathie of significante perifere bloed
lymfocytose. De tumor brengt een van de twee T-cel receptor fenotypen ( of ) tot expressie. Het
klinische beloop van de ziekte is extreem agressief en kent in de meeste gevallen een fatale afloop
binnen 2 jaar na diagnose. De gevallen die beschreven zijn in de medische literatuur bevatten drie
patiënten met de ziekte van Crohn die langdurig behandeld zijn met azathioprine.1, 2, 3 Er zijn ook
gevallen beschreven bij chronisch immuungecompromitteerde orgaan transplantatie patiënten, meestal
enkele jaren na de transplantatie en waarbij vaak patiënten azathioprine kregen naast andere
immunosupressiva.4 Zowel azathioprine als 6-mercaptopurine zijn mutageen en het is bekend dat zij
chromosoomafwijkingen veroorzaken bij dieren en mensen. Azathioprine is geclassificeerd als een
humaan carcinogeen.5
Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. In
Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij de Stichting Lareb. U kunt daarvoor gebruik
maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden (http://www.lareb.nl) of als bijlage in
het Farmacotherapeutisch kompas. Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de
registratiehouder van het product.
Centocor en Schering-Plough hechten er grote waarde aan dat REMICADE veilig en effectief gebruikt
wordt en u te voorzien van de meest recente product informatie over REMICADE. Mocht u nog
vragen hebben of behoefte hebben aan nadere informatie met betrekking tot het gebruik van
REMICADE, kunt u contact opnemen met het REMICADE Medical Information Centrum op
0800-0200190 en/of ons Schering-Plough kantoor te Utrecht op 030-2408888.
Hoogachtend,
Dr. J. Rijnierse, MD
Medical Director Schering-Plough B.V.
Page 2/3
1.) Mittal S, Milner BJ, Johnston PW, et.al. A case of hepatosplenic T-cell lymphoma with a transient
response to Fludarabine and Alemtuzumab. Eur J Haematol 2006; 76 (6): 531-534.
2.) Navarro JT, Ribera JM, Mate JL, et al. Hepatosplenic T-gammadelta lymphoma in a patient with Crohn's
disease treated with azathioprine. Leuk Lymphoma 2003; 44 (3):531-533.
3.) Lemann M, Gerard de la Valussiere F, Bouhnik Y, et al. Intravenous cyclosporine for refractory attacks of
Crohn's disease (CD): long-term follow-up of patients . Gastroenterology 1998; 114, No. 4, Pt. 2,
A1020.
4.) Rajakariar R, Bhattacharyya M, Norton A, et al. Post-transplant T-cell lymphoma: a case series of four
patients from a single unit and review of the literature. Am J Transplant 2004; 4:1534-1538.
5.) World Health Organization International Agency for Research on Cancer (IARC), IARC Monographs on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 1981; 26: 47. Available at:
http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol26/volume26.pdf. Accessed on 18 May 2006.
REMICADE Samenvatting van de Productkenmerken; update rubrieken
Rubriek 4.4: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik; Maligniteiten en
lymfoproliferatieve aandoeningen
Na het in de handel brengen zijn zelden gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij
adolescenten en jonge volwassenen met de ziekte van Crohn die behandeld werden met REMICADE.
Deze zeldzame vorm van T-cellymfoom heeft een erg agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Al
deze hepatosplenische T-cellymfomen bij REMICADE die gemeld werden kwamen voor bij patiënten
die gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Een risico op het
ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met REMICADE
kan niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Rubriek 4.8: Bijwerkingen; Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Zes gevallen van een zeldzame vorm van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gemeld bij adolescenten
en jonge volwassenen met de ziekte van Crohn die behandeld werden met REMICADE in de
Verenigde Staten (zie rubriek 4.4). Naar schatting werden ongeveer 270.000 patiënten met de ziekte
van Crohn blootgesteld aan infliximab, waarvan in de Verenigde Staten ongeveer 10.000 patiënten
onder 18 jaar.
Page 3/3
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen