Risico beperkt bij toediening progesteron
20 februari 2006 - nieuwsbericht
De Voedsel en Waren Autoriteit heeft onderzoek gedaan naar de risico's van toediening van het hormoon progesteron aan runderen. Progesteron is een natuurlijk hormoon dat ook wordt gebruikt als groeibevorderaar. Het risico voor consumenten van de producten van met progesteron behandelde runderen is verwaarloosbaar klein. Dit geldt ook voor ouderen en kinderen. Zelfs in het onwaarschijnlijke geval dat kinderen of ouderen een recent ingespoten plek in zijn geheel consumeren is het risico zeer beperkt. Risico's voor diergezondheid en dierwelzijn zijn bij de doseringen tot 500 mg progesteron per injectie gering tot afwezig.
Meer informatie:
· · Risico's van progesterontoediening aan runderen
· · Advies inzake progesteron bij runderen
Vragen van de media kunnen worden gesteld aan onze afdeling persvoorlichting:
Charlotte Menten (070) 448 41 52 of charlotte.menten@vwa.nl
datum
15 februari 2006
ons kenmerk
VWA/CE/BuR/2006/PZ/6168
behandeld door
Drs. P.G.M. Zweipfenning
Advies van de Directeur Bureau Risicobeoordeling
Voedsel en Waren Autoriteit
Bureau Risicobeoordeling
Prinses Beatrixlaan 2
2595 AL Den Haag
Postbus 19506
2500 CM Den Haag
Telefoon (070) 448 40 72
Fax (070) 448 40 71
www.vwa.nl
onderwerp
Risico's van progesterontoediening aan runderen
Samenvatting
Progesteron is een bij mens en dier van nature voorkomend hormoon dat functies heeft
bij de zwangerschap. De eigenschappen van dit hormoon zijn zodanig dat er als gevolg
van incidentele consumptie van het vlees en andere producten van deze slachtdieren,
geen gezondheidsrisico aanwezig is. Dit is zelfs niet het geval bij het onbedoeld
consumeren van het stuk spiervlees waarin kort tevoren de injectie met progesteron
plaatsvond. Ook voor de gezondheid en het welzijn van het dier is geen
noemenswaardig risico aanwezig.
Aanleiding
Naar aanleiding van het verzoek te adviseren omtrent de diverse aspecten van het risico
van toediening van progesteron per injectie aan runderen die bestemd zijn voor de
slacht, bericht ik u het volgende.
De vragen werden gesteld door de Algemene Inspectiedienst (AID) in overleg met het
Openbaar Ministerie, in haar brief van 3 november 2005 (kenmerk
TRCAIDDOI/053408). Mede op verzoek van de directeur Voedselkwaliteit en Diergezondheid
van het ministerie van LNV (verwoord in zijn brief d.d. 18-11-2205, kenmerk
VD 05.3324/FvL) zijn deze vragen door het Bureau Risicobeoordeling van de VWA in
behandeling genomen.
De vraagstelling:
De vragen betreffen de risico's voor de volksgezondheid, voor volwassenen, kinderen
en ouderen, ten gevolge van consumptie van het vlees van de behandelde runderen,
inclusief de mogelijkheid van consumptie van een stuk vlees met een niet verwijderde,
recente injectieplek. Tevens waren er vragen over de risico's van toediening van
progesteron voor de diergezondheid en het dierwelzijn, en over het risico voor
personen die progesteron injecties toedienen.
Het Frontoffice Voedselveiligheid van RIVM en RIKILT heeft op mijn verzoek over de
consequenties voor de volksgezondheid gerapporteerd. Het rapport d.d. 24 november
2005 is bijgesloten.
datum
15 februari 2006
ons kenmerk
VWA/CE/BuR/PZ/6188
pagina
2 \ 2
Bovendien hebben wij het RIKILT verzocht de hoeveelheid progesteron in de spuitplek
zo goed mogelijk te schatten en tevens aan te geven welke hoeveelheid progesteron
geacht wordt nodig te zijn voor een groeibevorderend effect in een rund dan wel welke
hoeveelheid met dit oogmerk wordt toegepast. Deze hoeveelheden vormen de basis
voor de risicobeoordeling.
Overwegingen:
Progesteron is een van nature voorkomend hormoon. Het wordt in verschillende
hoeveelheden in het lichaam van mannen en vrouwen maar ook van pre-puberale
jongens en meisjes gevormd. Progesteron speelt een belangrijke rol bij de
veranderingen in het lichaam na het ontstaan van zwangerschap. Ook in
landbouwhuisdieren zoals runderen wordt progesteron van nature gevormd.
Progesteron is als dierlijk en als humaan geneesmiddel geregistreerd, waardoor er
ervaring bestaat met de toepassing van tabletten van 100 milligram bij mensen en met
onbedoelde inname door kinderen. Bij gebruik via de mond wordt ongeveer 90% van de
dosis direct omgezet in de lever vóór het elders in het lichaam tot werking kan komen.
Laboratorium analyse
Volgens het RIKILT -laboratorium was circa 18 milligram (mg) progesteron aanwezig in
de spuitplek. In het algemeen wordt een dosis van 500 mg per injectie, met intervallen
van enige weken toegediend, met als doel een groeibevorderend effect in een rund.
Gewoonlijk wordt progesteron gebruikt in combinatie met andere hormonen daar het
effect van progesteron alleen niet erg groot is.
Risico's voor de volksgezondheid
Het gezondheidseffect dat zou kunnen optreden is verstoring van de natuurlijke
hormoonbalans. Pre-puberale jongens zijn hierbij naar verwachting en op theoretische
gronden de meest gevoelige groep.
Een van de belangrijke factoren die de blootstelling van de consument bepalen is de
verdeling van de toegediende progesteron over het lichaam van het rund ten tijde van
de slacht. Wanneer progesteron zich over het lichaam van het dier heeft verdeeld zal de
concentratie progesteron in de producten van dat dier in dezelfde orde van grootte
blijven als van nature hierin aanwezig.
De meest ongunstige situatie doet zich voor, wanneer een werkzaam geachte dosis van
circa 500 mg kort voor de slacht zou zijn toegediend en de spuitplek in het vlees in één
keer door één persoon zou worden geconsumeerd. Dit zal hooguit incidenteel
plaatsvinden en de kans op herhaling bij dezelfde persoon hiervan is uitermate klein.
Een gezondheidsrisico risico wordt op theoretische gronden aanwezig alleen geacht
indien consumptie van een dergelijke spuitplek zich in korte tijd meerdere malen zou
herhalen. Daarom worden geen gevolgen voor de gezondheid van toediening van
progesteron aan runderen verwacht. Zelfs voor ouderen en kinderen wordt het gevaar
gering tot verwaarloosbaar geacht, omdat eventueel optredende effecten van een
incidentele blootstelling reversibel en niet ernstig zijn.
datum
15 februari 2006
ons kenmerk
VWA/CE/BuR/PZ/6188
pagina
3 \ 3
Risico's bij toediening
Voor de toedienaars van dergelijke injecties zijn er geen noemenswaardige risico's.
Risico's voor diergezondheid en -welzijn
Een invloed op het dierwelzijn en de diergezondheid van met (uitsluitend) progesteron
behandelde dieren is gering tot verwaarloosbaar. Het betreft een hormoon dat bij
zwangerschap in zeer grote hoeveelheden in het moederlichaam wordt aangemaakt.
Toediening aan een drachtige koe is dan ook niet rationeel en heeft geen effect.
Ontdekking tijdens de keuring
Een uitspraak over de kans op ontdekking en verwijdering van spuitplekken, bij of na de
slacht door vleesverwerkers dan wel de consument zelf, blijkt moeilijk te geven.
Sommige deskundigen menen dat op enig moment vóór consumptie een dergelijke plek
waarschijnlijk wel ontdekt zal worden. In het geval dat het vlees wordt gebruikt voor de
bereiding van gehakt en dergelijke producten lijkt de kans op ontdekking weliswaar
kleiner, maar dan treedt door menging verdunning op.
Hoe dan ook, gezien het geringe risico is het al dan niet ontdekken van de injectieplek
van weinig belang voor de volksgezondheid.
Conclusie:
Het risico voor consumenten van de producten van met progesteron behandelde
runderen is verwaarloosbaar klein. Bovenstaande uitspraak geldt ook voor ouderen en
kinderen en in het geval van incidentele consumptie van een hoeveelheid progesteron
tot 500 mg via een spuitplek in vlees. Risico's voor diergezondheid en dierwelzijn zijn bij
de genoemde doseringen gering tot afwezig.
Resumerend kan worden gesteld dat van het toedienen van progesteron aan runderen,
in hoeveelheden van circa 500 mg per injectie, met tijdsintervallen van een aantal
weken, geen noemenswaardige risico's voor de volksgezondheid, diergezondheid en
het dierwelzijn zijn te verwachten.
Voedsel en Waren Autoriteit
Prof. Dr. E.G. Schouten
Directeur Bureau Risicobeoordeling
RIVM-RIKILT FRONT OFFICE VOEDSELVEILIGHEID
ADVIES INZAKE PROGESTERON IN SPUITPLEEKEN BIJ RUNDEREN
Advies aangevraagd door: Drs. P. Zweipfenning (VWA)
Datum aanvraag: 21-11-2005
Datum advies: 24-11-2005 (definitief)
Coördinator: R. Hoogenboom (RIKILT)
Opsteller(s) advies: P. Janssen (RIVM)
Toetser(s) advies: R. Hoogenboom (RIKILT), J. Schefferlie (RIVM)
Projectnummer RIVM: V/320110/05/AA
Projectnummer RIKILT: 800 71904 01
Onderwerp
In runderen die in beslag zijn genomen door de Algemene Inspectiedienst (AID) zijn spuitplekken met progesteron
aangetroffen. Het betreft hier een illegale toepassing. In het kader van te voeren rechtszaken heeft de AID de
Voedsel en Waren Autoriteit (VWA) verzocht om een aantal vragen te beantwoorden die betrekking hebben op
de mogelijke gevolgen voor de volksgezondheid wanneer consumenten vlees consumeren afkomstig van de behandelde
runderen.
Vraagstelling
De volgende vragen zijn gesteld:
1. Wat is het risico voor de toepasser bij injectie?
2. Wat is het risico voor de consument bij langdurige consumptie van rundvlees afkomstig van behandelde dieren?
3. Hoe groot is het risico bij consumptie van een sluitplek?
4. Hoe groot is het risico bij behandeling in de bovenbil en directe slacht (geen wachttermijn)?
5. Hoe groot is kans dat een spuitplek wordt ontdekt?
6. Wat is het risico voor een kind bij consumptie van een spuitplek?
7. Wat is het risico voor een bejaarde bij consumptie van een spuitplek?
8. Wat is het risico voor een volwassene bij consumptie van een spuitplek?
Een eerste schatting van de hoeveelheid per spuitplek-monster is 1 tot 18 mg (persoonlijke communicatie dhr.
Nielen van het RIKILT). Een werkzame dosis ligt mogelijk in de orde van grootte van 500 mg.
Conclusie
1) Gezien de lage blootstelling bij accidentele zelfinjectie en de kleine kans op zelfinjectie wordt het risico voor de toepasser
klein geacht.
2) De verwachte residuniveaus in de eetbare weefsels (m.u.v. de injectieplaats) zullen naar verwachting slechts matig verhoogd
zijn en binnen de normale fysiologische range blijven. Daarom verwachten we een verwaarloosbaar risico bij consumptie
van deze weefsels.
3) De inname van progesteron uit de injectieplaats met het hoogst gemeten gehalte is 18 mg, voor een persoon van 60 kg
overeenkomend met 0,3 mg/kg lichaamsgewicht. Op basis van een vergelijking met de laagste orale NOAEL in proefdieren
van 3,2 mg/kg lg/dag verwachten we dat het risico op effecten erg klein is.
4) Uitgaande van een effectieve dosering van 500 mg en volledige consumptie hiervan, is de inname ongeveer gelijk aan het
laagste hormonale effect niveau bij herhaalde toediening. Aangezien het effectniveau alleen bij herhaalde toediening
waarneembaar is en het effect een normale reversibele fysiologische respons is, zijn er bij eenmalige blootstelling geen
merkbare gezondheidsrisico's te verwachten.
5) Dit is onbekend.
6) Hoewel de inname per kg lichaamsgewicht voor kinderen iets hoger is dan voor volwassenen, verwachten we geen gezondheidseffecten.
Zie de argumentatie bij de antwoorden op vraag 3 en 4.
7) Er zijn geen aanwijzingen dat bejaarden gevoeliger zijn dan volwassenen van lagere leeftijd.
8) Zie antwoord op vraag 3.
Veiligheidsinformatie progesteron
Progesteron is beoordeeld door de CVMP voor veterinaire toepassing bij runderen en paarden. Het recentste
summary report in dat kader dateert uit 1999. Het onderstaande is daaraan ontleend tenzij anders vermeld.
Natuurlijk voorkomen
Progesteron is een steroïd-hormoon dat van nature voorkomt in dierlijke weefsels. Het hormoon speelt een grote
rol in de fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap (zwangerschapshormoon). Net zoals bij andere
diersoorten varieert bij de mens de endogene productie van progesteron met leeftijd, geslacht en fysiologische
status. De volgende kengetallen zijn bekend voor normale endogene vorming:
- prepuberale jongens 0.15 mg/dag
- mannen 0.42-0.75 mg/dag
- prepuberale meisjes 0.25 mg/dag
- vrouwen 0.42-50 mg/dag
- zwangere vrouwen 92-563 mg/dag
Endogene vorming van progesteron in landbouwhuisdieren leidt tot aanwezigheid in vlees en zuivelproducten
waarbij de niveaus het hoogste zijn in vetweefsel. In runderen bedragen de hoogste fysiologische concentraties in
vetweefsel gemiddeld 2.5 mg/kg in stieren, 5.8 mg/kg in vleeskalveren, 16.7 mg/kg in vaarzen en 239-360 mg/kg in
drachtige koeien. Lagere concentraties zijn aanwezig in lever, nieren en spieren: 0.12-0.46 in kalveren en stieren
en 3.4-10.1 mg/kg in drachtige koeien. De natuurlijke gehaltes in melk en melkproducten hangen af van het vetgehalte:
in magere melk 4.6 mg/kg, 72.7 mg/kg in room, 300 mg/kg in boter.
Uitgaand van het standaard dieet zoals gebruikt door het CVMP leiden bovenstaande natuurlijke gehaltes in vlees
en melkproducten tot een dagelijkse exogene belasting van rond 75 mg progesteron.
Toxicologie
De orale toxiciteit van progesteron is laag als gevolg van de lage biobeschikbaarheid. Als gevolg van snelle absorptie
in de darmen en snelle (first-pass) omzetting in lever en darmen bedraagt de orale biobeschikbaarheid van
exogeen toegediend progesteron slechts 10%. In een oraal toxiciteitsexperiment in ratten had dagelijkse toediening
van 40 en 160 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 26 weken geen effecten tot gevolg (NOEL> 160
mg/kg). In de Clauberg-McPhailtest in konijnen bedroeg de orale NOEL 3.2 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Dit
testsysteem is specifiek gericht op het detecteren van de hormonale werking met als eindpunt proliferatie van de
baarmoederwand (een normale fysiologische reactie). De gevoeligste farmacologische parameter voor progesteron
is de endogene progesteron vorming van 0.15 mg/dag voor prepuberale jongens. De CVMP berekende op
basis van de aanname dat 10% van deze hoeveelheid geen risico met zich meebrengt en rekening houdend met
biobeschikbaarheid van 10%, dat de maximum inname van exogeen progesteron niet hoger zou mogen zijn dan
0.15 mg/dag.
Progesteron als humaan geneesmiddel
Progesteron kent medische toepassing bij mensen als aanvulling op een oestrogeentherapie tijdens of na de overgang.
De gebruikelijke dosering daarvoor is 200 of 300 mg/dag gedurende 12-14 dagen per maand, in te nemen
als 100 mg-capsules. Bij het 200 mg-doseringsregime wordt aanbevolen beide capsules tegelijk in te nemen. Het
Geneesmiddelenrepertorium 2005 geeft in verband met mogelijke overdosering met progesteron aan dat de toxiciteit
laag is en dat geen intoxicatieverschijnselen worden verwacht bij jonge kinderen die meerdere capsules (van
100 mg) tegelijk inslikken. Bij zeer sterke overdosering zouden symptomen kunnen optreden als misselijkheid,
braken, slaperigheid en duizeligheid. Een specifieke behandeling wordt niet noodzakelijk geacht. Zonodig kan
een symptomatische behandeling worden gegeven.
Progesteron als veterinair middel
De CVMP-beoordeling uit 1999 richtte zich op intraveneuze, intramusculaire en intravaginale toepassing. Dit
leidde tot een voorstel tot toelating van deze toepassingen (Annex II EU Council Regulation 2377/90). Nadien
echter heeft de Europese Commissie na hernieuwd advies van de CVMP besloten alleen het intravaginale gebruik
toe te staan.
Bij het therapeutische of zoötechnisch gebruik van progesteron zoals beoordeeld door de CVMP in 1999 (intraveneus,
intramusculair, intravaginaal) ontstaan gehaltes in bloed van de behandelde dieren die binnen de fysiologische
range vallen. Dit geldt ook voor de gehaltes in vet bij deze dieren. Alleen op de plaats van injectie ontstaan
duidelijk verhoogde gehaltes, die overigens in de periode daarna relatief snel afnemen (1472 mg/kg na 7 dagen tot
6 mg/kg na 21 dagen).
3. Beantwoording vragen
1. Wat is het risico voor de toepasser bij injectie?
De kans op accidentele zelfinjectie is klein. Bij accidentele zelfinjectie wordt een blootstelling verwacht van
slechts enkele druppels. Daarvan verwachten we geen risico.
2. Wat is het risico voor de consument bij langdurige consumptie van rundvlees afkomstig van behandelde
dieren?
De verwachte residuniveaus zullen mogelijk iets verhoogd zijn maar naar verwachting de normale fysiologische
range niet te buiten gaan en daarom verwachten we geen risico. Een uitzondering dient gemaakt voor de spuitplek,
met name wanneer geen wachttermijn in acht wordt genomen. Er bestaat dan de kans dat een consument één
of enkele keren een spuitplek consumeert dan wel een product waarin een spuitplek verwerkt is. Dit zou dan leiden
tot incidenteel duidelijk verhoogde innameniveaus. Voor het huidige geval gaan we uit van de volledige consumptie
van een spuitplek met daarin 1 tot 18 mg progesteron. Deze inname gaat duidelijk uit boven het door
CVMP berekende maximum van 0.15 mg/dag (gebaseerd op een extra exogene belasting van 10% van de endogene
aangemaakte hoeveelheid, voor het gevoeligste deel van de populatie: prepuberale jongens). Dat berekende
maximum is echter niet gebaseerd op effecten en daarom slechts beperkt relevant voor de huidige incidentele
expositie. De orale NOEL van 3.2 mg/kg lichaamsgewicht/dag voor hormonale werking in konijnen (studie met
een duur van 8 dagen) lijkt een betere basis. Het gaat bij de hormonale effecten zoals vastgesteld in deze studie
om normale fysiologische processen die reversibel zijn. Voor een volwassene van 60 kg leidt inname van 1 tot 18
mg tot een blootstelling van 0.017-0.30 mg/kg lichaamsgewicht. De marge tussen dit niveau met genoemde
NOEL bedraagt de factor 10 tot 200, wat voldoende groot is om de kans op daadwerkelijke hormonale effecten
gering te kunnen achten voor de normale volwassen consument.
Als we veronderstellen dat een dosering van 500 mg (effectieve dosis voor groeibevordering, mits in combinatie
met andere hormonen) wordt gebruikt en deze geheel wordt geconsumeerd (worst-case), bedraagt de blootstelling
voor een volwassene van 60 kg ongeveer 8 mg/kg lichaamsgewicht, wat overeenkomt met het laagste effectniveau
in konijnen. Echter, aangezien het effectniveau alleen bij herhaalde toediening waarneembaar is en het effect
een normale reversibele fysiologische respons is, zijn er bij eenmalige blootstelling geen gezondheidsrisico's te
verwachten. Bovendien zal de kans klein zijn dat een injectie met progesteron wordt gegeven op de dag van de
slacht.
3. Hoe groot is het risico bij consumptie van een sluitplek?
Zie beantwoording vraag 2.
4. Hoe groot is het risico bij behandeling in de bovenbil en directe slacht (geen wachttermijn)?
Zie beantwoording vraag 2.
5. Hoe groot is kans dat een spuitplek wordt ontdekt?
Hierover is niets bekend bij het Front-office. Feit is wel dat de spuitplekken in het huidige incident moeilijk traceerbaar
waren, mede doordat er in het duurdere spiervlees was geïnjecteerd.
6. Wat is het risico voor een kind bij consumptie van een spuitplek?
Gaan we uit van aanwezigheid van 1 tot 18 mg progesteron/spuitplek, dan zal voor een kind van 15 kg de blootstelling
overeenkomen met 0.07-1.2 mg/kg lichaamsgewicht. Deze blootstellingsrange vergeleken met de orale
NOEL van 3.2 mg/kg lichaamsgewicht/dag voor hormonale werking leidt tot marge van 2.7 tot 45. Op basis van
deze marge, het feit van de incidentele blootstelling en het reversibele karakter van het kritische effect, verwachten
we geen risico voor de gezondheid. Dit wordt ondersteund door de ervaring bij gebruik als geneesmiddel,
waaruit blijkt dat zichtbare intoxicatiesymptomen zich naar verwachting pas zullen voordoen bij aanzienlijk hogere
innameniveaus dan waarvan hier sprake is.
Voor de situatie dat er een wachttermijn in acht is genomen zal de blootstelling naar verwachting minder groot
zijn en dus het risico dienovereenkomstig kleiner.
Wanneer een kind een volledige spuitplek met 500 mg progesteron zou consumeren is de blootstelling gelijk aan
een effectniveau in het konijn. Echter, aangezien het effectniveau alleen bij herhaalde toediening waarneembaar is
en het effect een normale reversibele fysiologische respons is, zijn er bij eenmalige blootstelling - evenals bij
volwassenen - geen directe gezondheidsrisico's te verwachten. Bovendien zal de kans klein zijn dat een injectie
met progesteron wordt gegeven op de dag van de slacht. Alhoewel niet onderzocht is of een eenmalige verhoogde
blootstelling kan resulteren in effecten op latere leeftijd, achten we dit niet erg waarschijnlijk.
7. Wat is het risico voor een bejaarde bij consumptie van een spuitplek?
Aangezien er geen aanwijzingen zijn dat bejaarden gevoeliger zijn dan gewone volwassenen, verwachten we op
dit punt geen verhoogd risico.
8. Wat is het risico voor een volwassene bij consumptie van een spuitplek
Zie beantwoording vraag 2.
4. Referenties
CVMP (1999) Progesterone - summary report. EMEA/MRL/146/96-FINAL December 1999.
CVMP (2004) Note regarding the establishment of maximum residue limits for progesterone.
EMEA/CVMP/015/04, March 2004
Geneesmiddelrepertorium (2005) http://www.geneesmiddelenrepertorium.nl/051_proge_11473.html
Voedsel en Waren Autoriteit