Samenvatting
De relatie tussen gebruik van selectieve cyclooxygenase-2 (COX-2)
remmers en hart-en vaatziekte: een IPCI studie
Dr. MCJM Sturkenboom, apotheker, epidemioloog
Dr. JP Dieleman, epidemioloog
Dr. K. Verhamme, arts, epidemioloog
Drs. S. Straus, arts, epidemioloog
Mw. M. van der Hoeven-Borgman, onderzoeksassistent
Prof.dr. J van der Lei, arts
Financieringsbron: Dit onderzoek is uitgevoerd op verzoek van en betaald door het College ter
Beoordeling van Geneesmiddelen.
Disclaimer: Deze samenvatting is gemaakt op basis van de resultaten zoals die op 15 februari bij
de EMEA zijn besproken. Additionele analyses (subanalyses) kunnen nog worden uitgevoerd,
deze kunnen eventueel nieuwe inzichten verschaffen.
Met dank aan:
Alle IPCI huisartsen die de data beschikbaar stellen om dergelijk onderzoek mogelijk te maken.
Martijn van Oijen, Cornelis van der Hooft, Marije Smittenberg, Diederik Meensk, Philip
Bos,Annemieke Kints, Liesbeth Vijfhuizen-Zeldenrust voor de hulp bij het valideren van de
uitkomsten
Achtergrond
Selectieve COX-2 remmers (coxibs) zijn een relatief nieuw type van ontstekingsremmende
geneesmiddelen, die verondersteld worden minder gastro-intestinale bijwerkingen te veroorzaken
dan de oudere "niet-selectieve" niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs).
Beschikbaar komende gegevens hebben ongerustheid veroorzaakt over een mogelijk
toegenomen risico van cardiovasculaire bijwerkingen (waaronder hartaanval en beroerte) voor
deze klasse van geneesmiddelen .
Sinds de publicatie van de VIGOR trial, waaruit bleek dat rofecoxib (50 mg/dag) een 4 keer hoger
risico gaf op hartinfarct, staat de discussie rond de cardiovasculaire veiligheid van de selectieve
COX-2 remmers (coxibs) en in het bijzonder die van rofecoxib centraal . In eerste instantie
werd gedacht dat naproxen (de vergelijkingsgroep in de VIGOR trial) het risico op hart-en
vaatziekte zou verlagen. In de verschillende observationele studies, die daarop volgden, kon dit
cardioprotectieve effect van naproxen niet onomstotelijk worden aangetoond .
Begin 2004 hebben de Europese registratie autoriteiten besloten tot een wijziging van de
product informatie van alle coxibs en werd een waarschuwing opgenomen om voorzichtig te zijn
bij het voorschrijven van deze middelen aan patiënten met een voorgeschiedenis van
ischemische hartziekte. Op 30 september 2004 besloot de firma Merck om rofecoxib wereldwijd
terug te trekken aangezien de APPROVe trial liet zien dat het risico op hart-en vaatziekte 2 maal
hoger was tijdens gebruik van rofecoxib dan tijdens gebruik van placebo. Er zijn inmiddels zes
observationele studies gepubliceerd waarbij men heeft geprobeerd de relatie tussen gebruik van
coxibs en hart-en vaatziekten vast te stellen . Alle studies die bekend waren op 15 februari
werden uitgevoerd in Noord-Amerika, waar het gebruik van coxibs veel hoger is dan in
Nederland.
Doel van het onderzoek
De relatie onderzoeken tussen het gebruik van selectieve COX-2 remmers (coxibs) en het
optreden van hart-en vaatziekte (hartinfarct, acute hartdood en beroerte) in Nederland.
Methode
Middels een genest patiënt-controle onderzoek in een cohort van nieuwe NSAID gebruikers werd
de relatie onderzocht tussen het gebruik van selectieve COX-2 remmers en het optreden van
hartinfarct, acute hartdood en beroerte. De analyse was in eerste instantie gericht op de
gecombineerde uitkomst (hartinfarct, acute hartdood en beroerte).
Het onderzoek werd uitgevoerd in de Integrated Primary Care Information database
(IPCI) (www.ipci.nl). Deze database bevat de geanonimiseerde ziektegeschiedenissen, zoals die
bij huisartsen bekend zijn van meer dan 500,000 patiënten in Nederland. De IPCI database werd
in 1992 opgestart door de afdeling Medische Informatica van het ErasmusMC en heeft reeds veel
onderzoek naar optreden van ziekte, behandeling en de veiligheid van geneesmiddelen mogelijk
gemaakt . Er zijn nu meer dan 150 huisartsen die data hebben bijgedragen aan de
database.
De populatie voor het onderzoek bestond uit alle personen van 45 jaar en ouder, die
tijdens de studieperiode (1999-2004) tenminste een recept voor een NSAID (niet-selectieve of
COX-2 selectieve NSAID) hebben gehad. Bovendien mochten deze personen in de periode
daarvoor tenminste 6 maanden geen recept voor een NSAID hebben gehad. Alle personen
werden gevolgd vanaf het moment dat ze een NSAID kregen tot het einde van de studieperiode
of overlijden, onafhankelijk van het feit of ze de NSAIDs bleven gebruiken. Tijdens de follow-up
periode werd onderzocht of er een hartinfarct, acute hartdood of een ischemische beroerte/TIA
was opgetreden. De incidentie (het voorkomen) van deze aandoeningen tijdens de duur van het
NSAID gebruik werd vervolgens berekend voor de verschillende groepen NSAIDs.
Voor elke patiënt met een nieuwe hart-en/of vaatziekte (hartinfarct, beroerte/TIA, acute
hartdood) die optrad tijdens of na het gebruik van NSAIDs werden alle personen met dezelfde
leeftijd en geslacht op dat moment als controle genomen. Voor elke patiënt-controle set werd
vervolgens gekeken naar de expositie (blootstelling) aan NSAIDs voorafgaand aan de datum dat
de hart- of vaatziekte optrad. De expositie aan NSAIDs en coxibs werd ingedeeld in huidig
gebruik, recent gebruik en in gebruik in het verleden aan de hand van de tijd sinds laatste
inname. Huidig gebruik betekent dat de patiënt nog steeds gebruiker is of minder dan een maand
tevoren is gestopt. Recent gebruik betekent dat de patiënt het gebruik gestopt heeft tussen 30
dagen en een half jaar tevoren. Gebruik in het verleden betekent dat de patiënt de NSAIDs meer
dan een half jaar geleden gestopt heeft. Naast de tijd sinds laatste gebruik werd voor de huidige
gebruikers ook onderscheid gemaakt tussen de verschillende doseringen.
Omdat coxibs worden geadviseerd bij mensen met risicofactoren voor NSAID-
gerelateerde gastro-intestinale klachten, zijn de personen die deze middelen krijgen vaak wat
zieker dan mensen die een niet-selectieve NSAID krijgen. Om het effect van deze verschillen
weg te werken werd in de analyse gecontroleerd voor een veelheid aan cardiovasculaire
risicofactoren en geneesmiddelgebruik. Het effect van huidig gebruik van coxibs op hart-en
vaatziekte werd vergeleken met het gebruik van deze middelen in het verre verleden of met het
huidig gebruik van niet-selectieve NSAIDs. Binnen de coxibs werd onderscheid gemaakt tussen
rofecoxib, en de andere coxibs (celecoxib, etoricoxib, en valdecoxib). Hoewel het in het protocol
was voorzien om het effect van celecoxib te bepalen kon celecoxib niet apart worden berekend
omdat dit middel in eerste instantie niet genoeg werd gebruikt.
Resultaten
Het gebruik van NSAIDs in de IPCI populatie (alle leeftijden) tijdens de studieperiode liet zien dat
per jaar ongeveer 14-15% van de mensen een NSAID krijgt voorgeschreven. Sinds de introductie
van de coxibs is het gebruik van niet selectieve NSAIDs afgenomen en dit deel is overgenomen
door de coxibs. Over het algemeen worden de coxibs meer voorgeschreven aan oudere
personen, vrouwen en mensen met risicofactoren voor NSAID-gerelateerde gastro-intestinale
(GI) complicaties. De duur van het gebruik is gemiddeld niet erg lang (90 dagen) en de mediaan
van het gebruik ligt op 30 dagen. Slechts een minderheid van de populatie (
De studiepopulatie bestond uit 49.970 personen die 45 jaar of ouder waren, tenminste
een keer een voorschrift voor een NSAID kregen tijdens de studieperiode en daaraan
voorafgaand tenminste 6 maanden niet. In het totaal werd voor 9057 persoonsjaren aan NSAIDs
gebruikt, slechts 17.7% hiervan was gebruik van coxibs (14.5% rofecoxib, 1.5% celecoxib, 1.3%
andere coxibs en 0.3% combinaties). In het totaal traden er 147 gevallen van acute hartdood, 951
beroertes/TIAs en 425 hartinfarcten op tijdens de follow-up periode. De incidentie van de
verschillende uitkomsten tijdens de duur van de verschillende NSAIDs is weergegeven in figuur
1.
40
35
Y 30
P
25
1000re
peit 20
ne 15
dcinI 10
5
0 s s s s
DI DI DI DI
A sbix A sbix A sbix A sbix
S Co S Co S Co S Co
nN nN nN nN
Acute hartdood Hartinfarct Beroerte/TIA Alle HVZ
Figuur 1: Incidentie (ongecorrigeerd) van de verschillende hart-en vaatziekten tijdens gebruik
van niet-selectieve NSAIDs of coxibs. (Incidentie per 1000 persoonsjaren met
het 95% betrouwbaardheidsinterval, HVZ = alle hart- en vaatziekten)
Figuur 1 laat zien dat de incidentie van acute hartdood en hartinfarct niet verschilt tijdens gebruik
van niet-selectieve NSAIDs en coxibs. De incidentie van beroerte/TIA lijkt echter hoger tijdens
het gebruik van coxibs dan tijdens het gebruik van niet-selectieve NSAIDs. Aangezien
beroerte/TIA veel vaker voorkomt dan hartinfarct en acute hartdood, domineert het patroon dat
we zien bij beroerte/TIA het patroon van de gecombineerde hart-en vaatziekten (acute hartdood,
hartinfarct, beroerte/TIA). Aangezien de effecten van coxibs op de verschillende uitkomsten
verschillend lijken, zullen we deze alleen apart bespreken.
Hartinfarct
Het huidige gebruik van coxibs was niet geassocieerd met het optreden van hartinfarct (OR=0.99,
95%CI: 0.52-1.88) indien het werd vergeleken met gebruik van NSAIDs in het verleden. Indien
huidig gebruik van coxibs werd vergeleken met huidig gebruik van niet-selectieve NSAIDs was er
ook geen verband (OR=0.96, 95%CI: 0.49-1.88). Na opsplitsing van de coxibs werd geen relatie
gevonden tussen het optreden van een hartinfarct en rofecoxib en ook niet voor het huidige
gebruik van de andere coxibs. Tevens werd er geen dosis-effect relatie gevonden.
Acute hartdood
Het huidige gebruik van coxibs was niet geassocieerd met het optreden van acute hartdood
(OR=1.01, 95%CI: 0.38-2.69) indien het werd vergeleken met personen die in het verleden
NSAIDs hadden geslikt. Indien huidig gebruik van coxibs werd vergeleken met huidig gebruik van
niet-selectieve NSAIDs kon er ook geen significant verband worden aangetoond (OR=0.56,
95%CI: 0.20-1.54). Na opsplitsing van de coxibs werd ook geen relatie gevonden tussen het
optreden van acute hartdood en het gebruik van rofecoxib. De andere coxibs konden niet apart
worden bekeken aangezien er geen gevallen van acute hartdood waren tijdens het beperkte
huidige gebruik van etoricoxib, celecoxib en valdecoxib.
Beroerte/TIA
Het huidige gebruik van coxibs was geassocieerd met een significant verhoogd risico voor het
optreden van beroerte/TIA (OR=1.52, 1.08-2.15) indien huidig gebruik werd vergeleken met
gebruik van NSAIDs in het verleden. Indien huidig gebruik van coxibs werd vergeleken met huidig
gebruik van niet-selectieve NSAIDs was het risico op beroerte/TIA 48% hoger tijdens gebruik van
coxibs (OR=1.48, 1.02-2.15).
Indien de coxibs werden opgesplitst naar rofecoxib en andere coxibs werd een significant
verband gevonden voor rofecoxib (in vergelijking met gebruik van NSAIDs in het verleden), de
odds ratio voor de andere coxibs was vergelijkbaar met die van rofecoxib maar niet significant
door het beperkte huidige gebruik van etoricoxib, celecoxib en valdecoxib.
In de gepubliceerde observationele onderzoeken werd het effect van rofecoxib vaak
vergeleken met het effect van celecoxib. Hoewel we in het protocol hadden gesteld dat we
rofecoxib en celecoxib apart wilden analyseren, kunnen we gezien het beperkte gebruik van
celecoxib, geen betrouwbare uitspraak doen over de associatie van dit geneesmiddel alleen met
het optreden van hart-en vaatziekte. Er was slechts 1 patiënt met een beroerte tijdens gebruik
van celecoxib. Indien celecoxib uit de groep andere coxibs werd gehaald steeg de odds ratio. Dit
suggereert dat de associatie tussen gebruik van celecoxib en beroerte lager was dan die met de
overige coxibs.
Het relatieve risico op beroerte/TIA van coxibs was hoger in mensen zonder
voorgeschiedenis van hart-en vaatziekten.
In een nadere analyse naar het effect van de dagelijkse dosering in huidige gebruikers
van coxibs, bleek dat alleen het gebruik van een hoge dosis rofecoxib (50 mg of meer)
geassocieerd was met een verhoogd risico op beroerte/TIA (OR=2.3, 95%CI:1.2-3.4) ten
opzichte van gebruik van NSAIDs in het verleden. Gebruik van 25 mg of minder per dag was niet
geassocieerd met een significant verhoogd risico (OR=1.33, 95%CI:0.84-2.11). Voor de andere
coxibs kon door de kleine aantallen geen betrouwbare dosis-effect analyse worden uitgevoerd.
Overigens lieten ook naproxen en andere niet-selectieve NSAIDs lieten een toename in het risico
van beroerte/TIA zien bij het gebruik van een dubbele dagdosis.
Discussie en conclusies
Deze studie heeft een aantal belangrijke zaken naar voren gebracht. Ten eerste is uit deze studie
gebleken dat het gebruik van coxibs in Nederland in de periode 1999-2004 door huisartsen
beperkt is gebleven. Deze geneesmiddelen werden bij voorkeur gebruikt bij ouderen, vrouwen en
personen met risicofactoren voor NSAID-gerelateerde gastrointestinale complicaties. Tevens
bleek dat de cumulatieve duur van het gebruik per persoon beperkt is. Wat betreft de relatie met
hart-en vaatziekten toonden we aan dat er geen associatie is tussen het gebruik van coxibs en
het optreden van een hartinfarct of acute hartdood en een kleine associatie tussen het gebruik
van coxibs en beroerte/TIA. Personen die tweemaal de normale dagdosering van rofecoxib
slikten hadden een 2 keer verhoogd risico, terwijl personen met een normale dosering geen
significant verhoogd risico hadden op beroerte/TIA.
Onze resultaten zijn niet direct vergelijkbaar met andere observationele studies die tot nu toe zijn
uitgevoerd. Mamdani, Solomon, Shaya en Kimmel et al. beperkten zich met de uitkomsten tot
niet-fataal myocardinfarct, terwijl Ray en Graham ook fatale hartinfarcten en acute dood in de
uitkomsten meenamen . Geen van de gepubliceerde observationele studies (tot 15 februari)
onderzocht tevens beroerte, maar het kan zijn dat er fatale beroertes bij de acute doden zijn
ingesloten in de studies van Ray en Graham. Mamdani, Shaya en Kimmel hebben niet naar het
effect van dosering gekeken. Ray, Graham en Solomon rapporteerden een verhoogd risico op
hartinfarct of acute dood tijdens gebruik van meer dan 25 mg rofecoxib per dag. Het gebruik van
25 mg of minder was niet geassocieerd met een verhoogd risico op hartinfarcten/acute dood in
die studies. In de meeste van deze studies werd alleen naar de dosering van rofecoxib gekeken
en werd het gebruik van rofecoxib vergeleken met huidig gebruik van celecoxib.
De sterke kanten van dit onderzoek zijn de populatiegerichte aanpak, de mogelijkheden om
meerdere uitkomsten tegelijk te bestuderen, om zowel fatale als niet fatale uitkomsten te
bestuderen, de mogelijkheid om doodsoorzaken vast te stellen (complete medische dossiers
beschikbaar), om naar dagdosering te kijken en om te kunnen controleren voor een veelheid aan
risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen zoals bloeddruk, roken, cardiovasculaire
ziektegeschiedenis etc. In geen van de andere epidemiologische studies werden de uitkomsten
gevalideerd, er werd meestal genoegen genomen met ontslagdiagnoses, die niet altijd accuraat
zijn.
Naast de sterke kanten heeft onze studie ook zwakke kanten. Aangezien deze studie
onder hoge tijdsdruk werd uitgevoerd zijn de uitkomsten gevalideerd vanuit het elektronische
medische dossier en was er geen tijd om ontslagbrieven (voor zover patiënten opgenomen
waren) op te vragen. Voorgaande studies met andere ziektebeelden hebben echter laten zien dat
de informatie in het IPCI dossier zeer valide en compleet is. De belangrijkste beperking is het
gebrek aan informatie over gebruik van NSAIDs, die door de patiënten zelf worden gekocht en
niet voorgeschreven zijn. Hierdoor kan het zijn dat een persoon ten onrechte als niet huidige
gebruiker wordt geclassificeerd terwijl hij dat in werkelijkheid wel is. Deze misclassificatie zal bij
de vergelijking tussen huidige gebruikers van coxibs en niet-selectieve NSAIDs echter nihil zijn.
In deze studie hebben we getracht confounding te reduceren door een studie populatie te kiezen
die allemaal NSAIDs hadden gebruikt. Daarnaast hebben we gematched op leeftijd, geslacht en
kalendertijd en geadjusteerd voor de overige risicofactoren. Desondanks kan het altijd zo zijn dat
niet alle confounding is weggewerkt, vooral omdat coxibs bij voorkeur worden voorgeschreven
aan ziekere personen.
Referenties
1. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2000;343:1520-1528.
2. Solomon DH, Avorn J. Coxibs, science and the public trust. Arch Intern Med 2005;
165:158-160
3. Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, Shoor S, Ray W. Risk
of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-
oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: a nested
case control study. http://image.thelancet.com/extras/05art1005web.pdf
4. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A, Naglie G, Austin PC,
Laupacis A. Effect of selective cyclo-oxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term
risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Int Med 2003;163:481-486
5. Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR. Cox-2 selective non-
steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet
2002; 360:1071-1073
6. Kimmel SE, Berlin JA, Muredach R, Jaskowiak J, Kishel L, Chittams J, Strom BL.
Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial
infarction. Ann Intern Med 2005;142:157-164
7. Shaya FT, Blume SW, Blanchette CM, Weir MR, Mullins CD. Selective cyclo-oxygenase-
2 inhibition and cardiovascular effects. Arch Intern Med 2005;165:181-186
8. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, Kiyota Y, Levin R, Mogun H, Avorn J.
Relationship between selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and acute myocardial
infarction in older adults. Circulation 2004;109:2068-2073
9. Van der Lei J, Duisterhout JS, Westerhof HP, et al. The introduction of computer-based
patient records in The Netherlands. Ann Intern Med 1993;119:103641.
10. Vlug AE, van der Lei J, Mosseveld BM, et al. Postmarketing surveillance based on
electronic patient records: the IPCI project. Methods Inf Med 1999;38:33944.
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen