Nieuws
Beta-lactaam antibiotica getest in diermodel voor ALS
Op 6 januari heeft een Amerikaanse onderzoeksgroep een artikel
gepubliceerd in het gerenommeerd tijdschrift Nature, over een nieuwe
stap in het onderzoek aan ALS*.
Het betreft vooralsnog een bevinding in ratten en muizen. Het blijkt
dat antibiotica uit de penicilline-familie enige bescherming geven op
motorneuronen en spierkracht. Deze antibiotica zorgen voor verhoogde
aanmaak van een natuurlijk voorkomend eiwit, GLT1 (ook bekend als
EAAT2), dat overmatig glutamaat onschadelijk maakt. Glutamaat is een
zogenaamde neurotransmitter, een stof die zorgt voor overdracht van
prikkels in de zenuwen. Een ophoping van glutamaat kan echter
schadelijk zijn.
Al langere tijd is men op zoek naar stoffen om de aftakeling van motor
neuronen mee te remmen, bij ziektes zoals ALS. Tot nu toe is er geen
medicijn dat de ziekte echt tot stilstand brengt. Verschillende
invalshoeken worden gebruikt om toch voortgang af te dwingen op dit
moeilijke gebied. Een van de nieuwere benadering is zogenaamde "high
throughput screening". Dit wordt sinds enkele jaren toegepast voor
diverse ziektes, ook neuromusculaire ziektes, en voor SMA heeft het al
een paar interessante kandidaat medicijnen opgeleverd.
Je zou kunnen zeggen dat high throughput screening een efficiënte
manier is om een speld in een hooiberg te zoeken. Twee dingen zijn
kenmerkend voor deze methode: een betrekkelijk eenvoudig
uitleessysteem, zoals een de aanmaak van één specifiek eiwit, en een
hele batterij stoffen die je tegelijk test. In dit geval zijn meer dan
duizend bestaande medicijnen getest op een nieuwe eigenschap: het
effect op GLT1. Het voordeel hiervan is dat deze stoffen al uitvoerig
bestudeerd zijn op veiligheid en effectiviteit, zij het voor andere
ziektebeelden.
De screening liet zien welke medicijnen een positief effect hebben op
de aanmaak van GLT1 in gekweekte, dierlijke ruggenmergcellen. Het
bleek dat een aantal antibiotica verwant aan penicilline, de
zogenaamde beta-lactaam antibiotica, GLT1 expressie stimuleerde.
Kennelijk wordt het GLT1 gen intensiever afgelezen, met gevolg dat er
meer eiwit wordt gemaakt. Beta-lactaam antibiotica zijn bekend om hun
remmende werking op de bacteriële stofwisseling.
Toen het antibioticum ceftriaxone werd toegediend aan proefdieren
bleek dat er extra GLT1 tot expressie kwam in de hersenen, wat zorgde
voor meer transport van glutamaat. Uit eerder onderzoek was al bekend
dat cefratiaxone een beschermend effect had op gekweekte cellen die
gevoelig waren voor glutamaatschade. In het actuele onderzoek is
ceftriaxone dan ook toegediend aan muizen met een ALS-achtige ziekte
(SOD-1 muizen). Toediening rond het moment dat de ziekteverschijnselen
zichtbaar werden vertraagde het verlies aan spierkracht en
lichaamsgewicht, gedurende 6 weken. De behandeling gaf ook een
bescheiden levensverlenging.
Behandeling nog vóórdat een ziekte zich openbaart zou erg gunstig
kunnen zijn, maar in dit onderzoek gaf vervroegde behandeling van de
muizen ongeveer dezelfde uitkomst als de latere behandeling. Als
oorzaak vermoeden de onderzoekers dat GLT1 pas afneemt in een later
stadium van de ziekte. Vervolgens is een andere groep muizen juist in
een zeer laat stadium van de ziekte behandeld. Het bleek dat dit toch
nog het afsterven van de motor neuronen wat vertraagde.
Het belang van dit onderzoek is dat een groep stoffen die tot nu toe
gebruikt zijn als antibiotica ook een heel ander effect blijken te
hebben, namelijk verhoogde genexpressie van een glutamaat transporter.
Toch zijn de onderzoekers voorzichtig in hun verwachtingen, en spreken
van 'potentiële' medicijnen voor neurodegeneratieve ziekten. Dit is
overigens niet de eerste keer dat antibiotica een vertragend effect
bleken te hebben op een diermodel voor ALS; voor minocycline is het al
eerder beschreven. In 2004 is een eerste studie gepubliceerd over de
veiligheid van minocycline bij ALS patiënten. De onderzoekers trokken
toen nog geen conclusie over de werkzaamheid van minocycline, maar
schreven dat een uitgebreidere trial naar de effectiviteit van dit
middel inmiddels was gestart.
*Rothstein JD, e.a., Beta-lactam antibiotics offer neuroprotection by
increasing glutamate transporter expression, Nature 2005 (433) p.73.
25 januari 2005
VSN - Lt. gen. van Heutszlaan 6 - 3743 JN Baarn tel: 035-5480480
Spierziekten Infolijn: 0900-5480480 - E-mail: vsn@vsn.nl - Postbank
1422400
Vereniging Spierziekten Nederland