Meer inzicht in herstel DNA-breuken
Op woensdag 12 januari 2005 promoveert Eric Weterings aan de Erasmus
Universiteit Rotterdam op het proefschrift DNA-Dependent Protein
Kinase in Non-Homologous End-Joining: Guarding Strategic Positions.
Hij introduceert hierin een model dat beschrijft hoe vier
samenwerkende enzymen DNA-breuken in menselijke cellen herstellen. Dit
nieuwe model draagt bij aan een beter begrip van het mechanisme dat de
cel ter beschikking heeft voor het herstel van DNA-schade.
DNA-breuken behoren tot de ernstigste beschadigingen waaraan het
genetisch materiaal onderhevig is. De breuken kunnen optreden door
blootstelling aan mutagene en kankerverwekkende stoffen of door
radioactieve straling, bijvoorbeeld bij stralingstherapie. Een
DNA-breuk die niet wordt gerepareerd, heeft ernstige gevolgen voor de
cel. De breuk veroorzaakt problemen tijdens de celdeling, die meestal
de dood van de cel tot gevolg hebben. Wanneer de getroffen cel in
leven blijft, kan deze cel zich tot een kankerhaard ontwikkelen. Vele
soorten bloedkankers worden gekenmerkt door chromosomale afwijkingen
die veroorzaakt zijn door niet-herstelde DNA-breuken.
De promovendus onderzocht een enzymatisch proces dat zich binnen de
menselijke cel afspeelt en dat verantwoordelijk is voor het
efficiënte herstel van DNA-breuken: non-homologous end-joining
(NHEJ). Dit proces wordt uitgevoerd door vier enzymen die in staat
zijn om beide uiteinden van een gebroken DNA-molecuul weer bijeen te
brengen en chemisch met elkaar te verbinden tot één geheel. In zijn
proefschrift presenteert Weterings een nieuw model van het moleculaire
mechanisme van het NHEJ proces. De biochemische experimenten die ten
grondslag liggen aan het model, duiden op een belangrijke rol voor het
enzym 'DNA-dependent protein kinase' (DNA-PK). Dit enzym blijkt in
staat om zich zeer sterk te binden aan de uiteinden van een gebroken
DNA-molecuul en deze uiteinden te beschermen tegen verder verval. Het
DNA-PK molecuul is tevens in staat om een moleculaire brug tussen de
DNA-uiteinden te slaan. Wanneer de DNA-uiteinden dicht genoeg bijeen
zijn gebracht, maakt het DNA-PK deze uiteinden weer vrij, zodat ze
door een ander enzym chemisch met elkaar verbonden kunnen worden. Op
deze wijze beschermt DNA-PK de uiteinden van een gebroken
DNA-molecuul, totdat het moment komt waarop ze dicht genoeg bijeen
zijn gebracht om herstel van de breuk mogelijk te maken.
Promotor: prof.dr. J.H.J. Hoeijmakers, Meleculaire genetica
Erasmus Universiteit Rotterdam