Nieuws
Wereldsucces met tegenslag Ziekte van Pompe: moeizame medicijnproductie
Bron: Erasmus MC, tekst: Kees Vermeer
Onderzoek in Erasmus MC naar de ziekte van Pompe heeft geleid tot een
succes van wereldformaat: het is nu bekend dat de zogeheten
enzymtherapie werkt. Maar de weg daarnaar toe kende grote tegenslag.
De ziekte van Pompe is een aangeboren ziekte. Door een fout in het DNA
mist de patiënt een belangrijk eiwit, dat bij gezonde mensen de stof
glycogeen afbreekt. Bij Pompe-patiënten stapelt die stof zich op in de
lever, zenuwen van het hart en spieren, die daardoor beschadigd raken
en niet meer goed functioneren.
Deze ziekte behoort tot de groep van zogeheten lysosomale
stapelingsziekten en resulteert bij baby's in ernstige spierzwakte.
Doordat ook de ademhalingsspieren en het hart zijn aangedaan, worden
de baby's uiteindelijk afhankelijk van kunstmatige beademing en halen
ze zelden het eerste levensjaar.
Deze aandoening kent ook mildere vormen en kan ook pas na een aantal
jaren of zelfs op latere leeftijd aan het licht komen. De ziekte is
zeldzaam; in Nederland zijn zo'n honderd patiënten met 'Pompe'.
Snel erbij zijn
De behandeling bestaat uit het toedienen van het enzym dat de patiënt
mist. Dat gebeurt via een wekelijks infuus. Vijf jaar geleden startte
Erasmus MC als eerste ter wereld met deze enzymtherapie bij vier
baby's. Kinderarts dr. Ans van der Ploeg blikt terug: "We wilden in
eerste instantie weten of de therapie werkt. Nu weten we dat dat zo
is. Verder onderzochten we in welke fase van de ziekte je het best
kunt starten met de behandeling: zo vroeg mogelijk of juist als de
ziekte al gevorderd is. Het is gebleken dat je vroeg moet beginnen.
Want als de spieren eenmaal zijn beschadigd, is de aangetaste
spierkracht niet meer te herstellen. De behandeling had bij een aantal
patiënten een fenomenaal effect. Eén van hen is nu vijf jaar. Hij
heeft nog wel milde verschijnselen van de ziekte, maar hij kan lopen,
fietsen, klimmen... Ook bij oudere patiënten zien we goede resultaten.
Een jongen van 11 jaar zat voorheen in een rolstoel maar kan nu
fietsen en rennen. En een man van 32, die vanwege de ziekte alleen
maar in bed lag, zit nu in een rolstoel en kan weer dingen ondernemen
met z'n kinderen. Patiënten kunnen weer kijken naar hun toekomst."
Konijnen en hamsters
De enzymtherapie kon destijds starten omdat het farmaceutische bedrijf
Pharming, samen met onderzoekers van Erasmus MC, een manier had
gevonden om het enzym te produceren dat mensen met de ziekte van Pompe
missen: in de melk van genetisch aangepaste konijnen. Helaas was het
succes van korte duur. Zo'n twee jaar geleden ging Pharming bijna
failliet en stopte de productie van het medicijn uit melk. De
productie werd overgenomen door het bedrijf Genzyme. Eerder hadden
beide bedrijven besloten een andere productietechniek te gaan
toepassen: via ovariumcellen van Chinese hamsters. Dat was volgens de
bedrijven eenvoudiger en goedkoper.
Kink in de kabel
Dat 'eenvoudig' bleek niet helemaal te kloppen: het bedrijf had moeite
de productie op gang te brengen. Gelukkig was een voorraad van het
medicijn uit konijnenmelk aangelegd, zodat patiënten toch nog konden
worden behandeld. En intussen kregen de eerste patiënten het nieuwe
middel, dat mondjesmaat beschikbaar kwam. "Bij ouders van kinderen
veroorzaakte de hele situatie veel onrust," vertelt dr. Van der Ploeg.
"Eerst gingen de oudere patiënten over op het nieuwe middel. Bij
baby's durfden we het nog niet aan, want bij hen is de hele balans in
het lichaam veel fragieler. Bovendien was er discussie over de
dosering van het nieuwe middel. Een Amerikaanse arts beweerde dat het
nieuwe medicijn beter werkte en in lagere dosering toegediend kon
worden. Maar het wetenschappelijk bewijs werd niet geleverd. En op
grond van onze eigen onderzoeksresultaten hadden wij twijfels.
Bovendien zagen wij onze oudere patiënten achteruit gaan met minder
medicatie. Genzyme bleek uiteindelijk gevoelig voor onze argumenten.
Nu krijgen de baby's dezelfde dosering van het nieuwe middel als van
het oude."
Sterk betrokken
Alle hindernissen zorgden voor veel onzekerheid bij de ouders van de
patiëntjes, heeft ook dr. Hannerieke van der Hout ervaren. Zij is
pasgeleden gepromoveerd op het onderzoek naar de enzymtherapie. Haar
artikel over het medicijn uit konijnenmelk is in de zomer van 2000
gepubliceerd in het medische tijdschrift The Lancet en werd
wereldnieuws. Dat, en ook de rest van de onderzoekstijd, vindt zij een
enorm indrukwekkende periode. "Omdat het om maar vier baby's ging, ben
ik heel intensief en persoonlijk betrokken geweest bij de ouders. Ik
vind het heel bijzonder dat ik hen in het hele proces heb mogen
begeleiden. En de mensen met wie ik werkte waren erg betrokken. Ook
biochemicus Arnold Reuser ging vanuit zijn laboratorium regelmatig
naar de kliniek om te zien hoe het met de patiënten ging. En dokter
Van der Ploeg heeft heel veel energie gestoken in overleg met de
ouders en de farmaceutische bedrijven."
Bescherming nodig
De geschiedenis van de ziekte van Pompe toont aan hoe kwetsbaar de
positie van een patiënt kan zijn. Ook dr. Van der Hout heeft dat
ingezien tijdens haar onderzoek: "Het ontwikkelen van een geneesmiddel
heeft twee kanten. Aan de ene kant de arts die een patiënt wil
behandelen en de patiënt die beter wil worden. Aan de andere kant de
industrie die op zoek is naar een werkzaam middel dat tevens de kosten
van ontwikkeling en productie dekt. Wij hadden verwacht dat een
succesvolle behandeling van de patiënt ook zou leiden tot een
succesvol middel voor de industrie. Dat bleek niet het geval te zijn.
Er ontstond een spanningsveld, wat leidde tot pijnlijke en moeilijke
situaties. Misschien moet er een onafhankelijke commissie komen, die
de ontwikkeling van geneesmiddelen begeleidt. Die commissie zou de
bevoegdheid kunnen hebben om op één of andere manier de patiënt in
bescherming te nemen wanneer zich dit soort situaties voordoen."
Nog volop discussie
Hoe gaat het nu verder met de behandelingen? Omdat het geneesmiddel
nog niet is geregistreerd, is het nog niet vrijelijk verkrijgbaar.
Genzyme laat nu studies verrichten die nodig zijn voor de registratie.
Er is wel voldoende medicijn om patiënten te behandelen die deelnemen
aan de trials, maar nog niet voor alle patiënten wereldwijd. De
verwachting is dat het medicijn de komende jaren beschikbaar komt voor
alle patiënten. Maar tot het zover is, kan dus niet iedereen worden
behandeld.
Intussen gaat het onderzoek naar de achtergronden van de ziekte door,
vertelt biochemicus dr. Arnold Reuser, die zelf al in 1977 op zulk
onderzoek is gepromoveerd. In februari dit jaar was er wederom een
promotie aan de Erasmus Universiteit Rotterdam en daarnaast lopen er
nog drie andere promotieonderzoeken. Dat onderstreept de positie van
Erasmus MC als hèt expertisecentrum op het gebied van de ziekte van
Pompe.
Dr. Reuser: "De laatste jaren hebben we vooral gekeken naar de fouten
in het DNA en hoe zich dat vertaalt in fouten in het eiwit. We
proberen een relatie te leggen tussen die fouten en de
levensverwachting van de patiënt. En in muizen hebben we in het
verleden de dosering onderzocht. Daaruit bleek dat je hogere
doseringen moet geven dan tot dan toe werd aangenomen. En met het
geven van de hogere dosering aan onze patiënten hebben wij succes
gehad."
Wereldwijde databank
Ook het klinische onderzoek (in het ziekenhuis) gaat door, zowel bij
kinderen als bij volwassenen. Kinderarts dr. Van der Ploeg onderhoudt
niet alleen contact met het bedrijf Genzyme, maar ook wereldwijd met
onderzoekers en patiëntenorganisaties. "Daardoor kunnen we binnenkort
een studie starten naar het natuurlijke beloop van de ziekte. We
zullen onderzoeken hoe het gaat met onder meer de spierkracht en de
longfunctie. Met die gegevens willen we een wereldwijde databank
aanleggen. Dat doen we niet alleen voor de ziekte van Pompe, maar ook
voor andere stapelingsziekten. We zijn recent gestart met de
behandeling van een andere lysosomale stapelingsziekte, de ziekte van
Hurler. Met medische centra in Frankrijk, Duitsland en Engeland en met
Genzyme onderzoeken we bij kinderen onder de vijf jaar de werking van
het middel aldurazyme. Bij oudere patiënten met een milde vorm van de
ziekte is inmiddels de werkzaamheid van enzymtherapie aangetoond. Eén
van onze patiënten doet met succes mee aan het onderzoek. Het College
van Zorgverzekeraars wil de behandeling gaan vergoeden via een
speciale regeling."
Naast de bedjes
De afgelopen jaren waren voor alle betrokkenen intensief, blikt dr.
Van der Ploeg terug. "In het ziekenhuis hebben we op de afdeling
Intensive Care naast de patiëntjes gezeten terwijl zij het infuus
kregen. Ook de ouders hebben heel wat moeten meemaken. De ziekte van
hun kind is voor hen al moeilijk, maar dat kunnen zij accepteren omdat
het 'de natuur' is. Met de vervelende omstandigheden eromheen,
waardoor de productie van het medicijn op losse schroeven kwam te
staan, hebben zij veel meer moeite."
'Enorme impact'
"Dat mijn promotie-onderzoek een indrukwekkende periode zou worden,
had ik wel verwacht. Maar de enorme impact ervan had ik niet kunnen
vermoeden," vertelt kinderarts dr. Hannerieke van der Hout. "Het is
indrukwekkend om een patiënt in een rolstoel na verloop van tijd weer
te zien lopen. Of je te realiseren dat een schoolgaand kind van vijf
jaar zonder ons onderzoek al op de babyleeftijd zou zijn overleden."
Aanvankelijk werden ouders heen en weer geslingerd tussen vrees en
hoop. Vrees om hun baby nog voor de eerste verjaardag te verliezen,
hoop dat het nieuwe middel hun kind kon redden. "De verscheurdheid van
de ouders heeft mij erg aangegrepen," vervolgt dr. Van der Hout. "Toen
een van de patiëntjes op eigen kracht begon met omdraaien, konden wij
dat bijna niet geloven. Toen deze patiënt en ook een andere patiënt
leerden zitten, durfden we langzaam positief te gaan denken."
Helaas reageerden niet alle kinderen met Pompe even goed. Sommigen
waren te ziek om hun ziekte nog te kunnen omdraaien. Eén patiëntje is
overleden. "Het is vreselijk om ouders een kind te zien verliezen dat
zo hard gevochten heeft. Haar dood trof ons allemaal, zowel de overige
patiënten in het onderzoek als ons, artsen."
15 juni 2004
VSN - Lt. gen. van Heutszlaan 6 - 3743 JN Baarn tel: 035-5480480
Spierziekten Infolijn: 0900-5480480 - E-mail: vsn@vsn.nl - Postbank
1422400
Vereniging Spierziekten Nederland