Nederlands Huisartsen Genootschap
NHG-STANDPUNT over de preventie van NSAID-geïnduceerde maagproblemen
en de plaats van de coxibs in de huisartspraktijk (versie juli 2003)
H Folmer, WJJ Assendelft
Dit NHG-standpunt is op de website geplaatst als een zgn. 'levende
richtlijn'. Dat geeft de mogelijkheid om relevante nieuwe
wetenschappelijke inzichten snel te kunnen vertalen in gewijzigde
aanbevelingen.
Wijziging t.o.v. de versie van oktober 2002:
· De plaats van de coxibs bij patiënten die gelijktijdig
acetylsalicylzuur of orale anticoagulantia gebruiken en een NSAID
nodig hebben, wordt toegelicht: COX 2-selectieve NSAID's coxibs lijken
logischerwijze bij patiënten die een cumarinederivaat of laag
gedoseerd acetylsalicylzuur gebruiken een voordeel te hebben boven de
conventionele NSAID's, omdat de coxibs vanwege het ontbreken van een
trombocytenaggregatie-remmend effect een kleinere kans op
maagbloedingen geven, waardoor een gesuperponeerd bloedingsrisico bij
cumarine- of acetosalgebruik vermeden wordt. Omdat dit niet door
vergelijkend onderzoek ondersteund wordt, kan dit vooralsnog niet als
beleid voor de praktijk worden aanbevolen.
· Als risicofactor is toegevoegd het gelijktijdig gebruik van
SSRI's (selective serotonine re-uptake inhibitors).
· Ingeval van ulcuslijden in de voorgeschiedenis (dus een
mogelijk onbehandelde Helicobacter pylori-infectie) wordt
niet-invasieve H. pylori-diagnostiek en zo nodig behandeling
aanbevolen.
Inleiding
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) behoren tot de meest
voorgeschreven en gebruikte pijnstillers, vooral bij klachten van het
bewegingsapparaat op oudere leeftijd (1).
De toepassing van NSAIDs wordt vooral beperkt door de relatief
frequent optredende bijwerkingen in het maagdarmkanaal. Er is veel
onderzoek gedaan naar risicofactoren voor het ontstaan van deze
bijwerkingen, naar het effect van maagbeschermende middelen om de kans
op complicaties te verkleinen en naar het ontwikkelen van nieuwe
NSAIDs met een gunstiger bijwerkingenprofiel. Het belang hiervan is
groot, gezien het feit dat NSAIDs op grote schaal worden gebruikt, de
morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van NSAIDs de laatste jaren
niet gedaald zijn en het aantal ziekenhuisopnames vanwege ernstige
maagcomplicaties zoals bloeding, perforatie, obstructie of stenose van
de maaguitgang die met NSAID-gebruik te maken hebben nog steeds
aanzienlijk is (5).
(Voor achtergrondinformatie: over Coxibs en NSAID's; wat betekenen de
afkortingen en hoe werken ze?)
Nieuwe middelen
NSAIDs gaan de vorming van prostaglandinen tegen door remming van
cyclo-oxygenase-enzymen. Remming van COX 1 wordt verantwoordelijk
geacht voor de gastro-intestinale bijwerkingen. Er zijn inmiddels
enige NSAIDs voor de huisarts beschikbaar die mogelijk minder
maagschade opleveren, omdat ze in meerdere of mindere mate COX
2-selectief zijn.
De relatief zwak-selectieve NSAIDs worden wel preferentiële COX
2-remmers genoemd (meloxicam en in mindere mate nabumeton). Bij deze
middelen is de mate van de COX 2-selectiviteit afhankelijk van de
dosering: deze gaat verloren bij hogere doseringen zodat die middelen
toch nog schadelijk kunnen zijn voor het maagslijmvlies. De relatief
sterk-selectieve NSAIDs heten specifieke COX 2-remmers (de zgn.
coxibs); daarbij is de affiniteit tot het COX 2-enzym vele malen (50
tot 100x) sterker dan die tot COX 1. Bij deze middelen gaat de
selectiviteit in veel mindere mate verloren bij hoge doseringen (2,6).
De 'coxibs' rofecoxib en celecoxib zijn geregistreerd voor
symptomatische behandeling van artrose en reumatoïde artritis. Recent
is rofecoxib ook geregistreerd voor vermindering van acute pijn en van
menstruatiepijn (7). De coxibs worden in de praktijk (ook in de eerste
lijn) echter al veelvuldig voorgeschreven, vaker dan op grond van het
beschikbare wetenschappelijke onderzoek aan te bevelen is (8).
Onderzoeken wijzen uit dat de coxibs even effectief zijn als de
conventionele NSAIDs, terwijl ze (beoordeeld naar een gebruiksperiode
van maximaal 1 jaar) minder gastro-intestinale bijwerkingen en
klinisch relevante maagcomplicaties veroorzaken (9,10,11,12). Op de
analgetische effectiviteit wordt in dit stuk niet nader ingegaan. Wel
gaan we na of de conclusie over de gemelde bijwerkingen voldoende
onderbouwd is en of de coxibs op basis hiervan een belangrijke plaats
in de huisartspraktijk verdienen, hetgeen een nogal complexe afweging
inhoudt.
In dit standpunt zullen allereerst de aard van de gastro-intestinale
bijwerkingen van NSAIDs worden besproken. Vervolgens beschrijven wij
de risicofactoren, en daarbij dus ook de risicogroepen voor het
optreden van NSAID-geïnduceerde maagproblemen. Daarna zal een
overzicht worden gegeven van de mogelijkheden voor preventie van
NSAID-geïnduceerde maagproblemen. Vervolgens zullen de betekenis van
coxibs voor preventie van maagschade door NSAID's worden besproken,
alsmede de invloed van acetylsalicylzuur en coumarine hierop, gevolgd
door de niet-gastro-intestinale bijwerkingen van de coxib's. Tenslotte
zullen wij nog kort een aantal andere aspecten, zoals gebruiksgemak,
kosten en reeds opgebouwde ervaring in de afweging meenemen.
Gastro-intestinale bijwerkingen van NSAIDs
Als geneesmiddelengroep hebben de NSAID's een groot aandeel in de
bijwerkingen van geneesmiddelen (1). De mate waarin de verschillende
NSAIDs maagschade veroorzaken, is verschillend. Ibuprofen en
diclofenac zijn de minst maag-onveilige conventionele NSAIDs gebleken.
Dit geldt met name voor de lagere doseringen. Ibuprofen in een
dosering van 2400 mg per dag of meer heeft bijvoorbeeld niet minder
bijwerkingen dan andere NSAIDs (13).
Gastro-intestinale klachten komen bij 10 tot 30% van de
NSAID-gebruikers voor, afhankelijk van de dosering, de duur van het
gebruik en van de leeftijd (6). Frequent voorkomende
gastro-intestinale klachten die daarbij kunnen optreden zijn maagpijn,
refluxklachten (zuurbranden), aspecifieke maagklachten (zoals een
onbehagelijk gevoel in de bovenbuik, misselijkheid, opgeblazen gevoel
en snelle verzadiging), buikpijn en diarree.
Endoscopisch vastgestelde maag- en duodenumulcera (vaak gedefinieerd
als onderbrekingen in de mucosa van >3 mm met ongelijke diepte) komen
na 12 weken NSAID-gebruik voor bij 10 tot 20%. Opvallend genoeg zijn
deze meestal asymptomatisch: er is geen sprake van een duidelijke
correlatie tussen gastro-intestinale klachten bij NSAID-gebruik en de
gevonden afwijkingen (1,3).
Klinisch relevante maagduodenum-incidenten, inclusief symptomatisch
ulcus pepticum , komen op jaarbasis voor bij 3 tot 4,5% van de
NSAID-gebruikers (1). Ernstige gastro-intestinale complicaties (zoals
bloedend ulcus, maagperforatie en distale obstructie/stenose) komen
bij NSAID-gebruik gedurende 1 jaar in totaal bij 1 tot 2% van de
gebruikers voor, maar de kans is individueel sterk afhankelijk van
aanwezige risicofactoren en van welke NSAID in welke dosering gebruikt
wordt. Hoewel dit 3 tot 4 maal vaker is dan bij niet-gebruikers
(3,6,14), komen deze ernstige bijwerkingen dus relatief weinig voor,
maar vormen gezien het omvangrijke gebruik van deze middelen toch een
probleem van klinische betekenis.
Risicofactoren voor het optreden van NSAID-geïnduceerde maagproblemen
De volgende risicofactoren kunnen bij NSAID-gebruik de kans op
ernstige maagpathologie (symptomatisch ulcus, maagbloeding of
-perforatie, distale obstructie) verhogen:
* voorgeschiedenis met maagulcera en maagcomplicaties: odds ratio
(OR) 2,3 tot 2,6 (1);
* hogere leeftijd: per jaar leeftijdsstijging wordt het relatief
risico circa 4% groter (15,16); OR > 75 jaar versus 60 jaar versus * gebruik van hoge doseringen NSAID of meerdere NSAIDs tegelijk. Zo
is het absoluut risico boven de 65 jaar bij lage doses 1,0%, bij
matige doses 1,7% en bij hoge doses 2,2% (1). OR bij maximaal
aanbevolen doses versus standaard doses: 1,45 (15,16).
* invaliderende reumatoïde artritis: OR 1,3 (15);
* ernstige comborbiditeit, zoals hartziekte in het algemeen: OR 1,8
(1); hartfalen: OR 5,9 en diabetes: OR 3,1 (17);
* gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden: OR 1,8 tot 3,0
(15,16,17);
* gelijktijdig gebruik van orale anticoagulantia: OR 3,2 tot 3,6 of
van laag gedoseerd acetylsalicylzuur: OR 1,9 tot 2,3 (1);
* reeds bestaande dyspeptische klachten bij het voorschrijven van
een NSAID: OR 1,6 (1,15);
* aanwezigheid van Helicobacter pylori in de maag: OR 1,8 tot 3,5
(18);
* gelijktijdig gebruik van selectieve serotonine re-uptake
inhibitors (SSRI's): 3,6 (31).
De vraag of alcoholgebruik, roken en geslacht factoren zijn die als
klinisch relevant moeten worden gezien, kan vanuit de literatuur niet
bevestigend worden beantwoord; de factoren roken en vrouwelijk
geslacht lijken wel iets meer risico voor de maag op te leveren
(14,16,17,31).
De heterogeniteit van de verrichte onderzoeken qua design
(patiënt-controle studies, retrospectieve en prospectieve
cohortstudies) en qua onderzoeksgroepen is groot. Dit maakt dat de
vermelde odds ratios niet alle even nauwkeurig en betrouwbaar zijn.
Een ulcus in de voorgeschiedenis (met of zonder complicaties) en hoge
leeftijd (vooral > 70 jaar) zijn voor de huisartspraktijk de meest
voorkomende en relevante risicofactoren (14,19). Daarnaast heeft de
huisarts vaak te maken met gebruik van orale anticoagulantia en van
laaggedoseerd acetylsalicylzuur. De grootte van het risico voor de
maag neemt toe met de leeftijd en naarmate er meer risicofactoren
simultaan aanwezig zijn (20). Ook geeft onderzoek aan dat preventieve
co-medicatie met de relatief dure maagzuurremmende middelen
kosteneffectiever is naarmate het risico voor ernstige
maagcomplicaties hoger is (1).
Conclusie: Indien patiënten met een verhoogd risico voor
maagcomplicaties NSAIDs nodig hebben, is een aanvullende maatregel ter
bescherming van de maagwand geïndiceerd (zoals het gebruik van
maagbeschermende co-medicatie of eventueel het voorschrijven van een
coxib).
Een preventieve maatregel wordt noodzakelijk geacht bij de volgende
categorieën patiënten (21,31):
* leeftijd boven de 70 jaar;
* symptomatisch ulcus of maagcomplicaties in de voorgeschiedenis;
* onbehandelde Helicobacter pylori-infectie in het kader van
ulcuslijden.
Een preventieve maatregel dient te worden overwogen als er sprake is
van:
* leeftijd tussen 60 en 70 jaar;
* ernstige (co)morbiditeit, met name invaliderende reuma, hartfalen
of diabetes;
* gebruik van hoge doseringen van een NSAID;
* gebruik van anticoagulantia of (laag gedoseerd) acetylsalicylzuur;
* gebruik van orale corticosteroïden of SSRI's (selective serotonine
re-uptake inhibitors).
Preventie van door NSAIDs geïnduceerde maagschade.
Er zijn onvoldoende argumenten om bij alle patiënten aan wie een NSAID
wordt voorgeschreven preventief onderzoek naar een H. pylori infectie
te verrichten. Bij patiënten met een doorgemaakt ulcuslijden, bij wie
nooit onderzoek naar H pylori is verricht en die geen H.
pylori-eradicatietherapie hebben gebruikt, is dit wel zinvol (31). In
dat geval dient een 'H. pylori-test and treat'-beleid te worden
gevolgd conform de actuele standaarden van zorg.
Het ligt voor de hand om bij noodzakelijk NSAID-gebruik te streven
naar de laagst effectieve dosering en om bij patiënten met een
verhoogd risico voor maagcomplicaties het gebruik van NSAIDs zoveel
mogelijk te vermijden (1). In veel gevallen, bijvoorbeeld bij
chronische pijnklachten door artrose, volstaat pijnstilling met een
voldoende hoge dosering paracetamol of paracetamol met codeïne (22).
Uit onderzoeken (duur: 3 tot 6 maanden) is gebleken dat een
H2-receptorantagonist (H2RA) in dubbele dosering, een protonpompremmer
(PPI) en misoprostol effectief zijn voor de preventie van endoscopisch
vastgestelde maag- en duodenumulcera bij NSAID-gebruik, met absolute
risicoreducties die variëren van ongeveer 8 tot 12% (23). Een
standaard dosis H2RA bleek wel effectief te zijn voor preventie van
duodenumulcera, maar niet voor die van maagulcera.
Onderzoek met PPIs en H2RAs op klinisch relevante eindpunten, zoals
maagbloeding en -perforatie, is niet bekend. Alleen van misoprostol
(in een dosering van 4 dd 200 mcg) is in een 6 maanden durend
onderzoek (n=8843) aangetoond dat het de kans op ernstige
maagcomplicaties van NSAID-geïnduceerde ulcera vermindert (relatief
risico: 0,6; absolute risicoreductie: 0,4). Een bezwaar van
misoprostol is echter dat het vaak slecht verdragen wordt door het
frequent (in genoemde dosering bij 30 tot 40% van de patiënten)
optreden van diarree en buikpijn als bijwerking, afhankelijk van de
dosering. Dit vertaalt zich onder andere in een veel hogere uitval
door bijwerkingen (relatief risico m.b.t. het staken van de medicatie
door gastro-intestinale bijwerkingen t.o.v. placebo is ongeveer 2).
Van lagere doseringen (400 tot 600 mcg dd) is geen effect aangetoond
op genoemde harde eindpunten, maar wel op endoscopisch vastgestelde
ulcera (23).
Protonpompremmers (PPIs) en H2-antagonisten blijken goed te worden
verdragen en tevens NSAID-geïnduceerde dyspeptische klachten te
reduceren (23).
Het is moeilijk om eenduidige uitspraken te doen over verschillende
middelen met verschillende voor- en nadelen die niet direct onderling
vergeleken zijn. Met betrekking tot preventie van NSAID-geïnduceerde
maagulcera (dus niet de ernstige complicaties hiervan) kan er wel een
indirecte vergelijking plaatsvinden van placebo-gecontroleerde
studies, met de placebogroep als ankerpunt voor de onderlinge
vergelijking. Hoewel dit methodologisch zeker niet ideaal is, wijst
zon vergelijking in de systematische review van Rostom et al. erop dat
de combinatie van een NSAID met een PPI met betrekking tot preventie
van NSAID-geïnduceerde maagulcera effectiever zou zijn dan de
combinatie van een NSAID met een dubbele dosering H2-antagonist:
relatieve risicos vergeleken met placebo: 0,37 vs. 0,44; ook m.b.t.
duodenumulcera is er verschil: RR 0,19 vs. 0,26. De 'numbers needed to
treat' (NNT's) zijn nauwelijks verschillend (20,23). Nogmaals: direct
vergelijkende studies zijn niet beschikbaar.
Voorlopige conclusie: Op basis van onderzoek over gastro-intestinale
bijwerkingen van NSAID's concluderen we dat alleen bij patiënten die -
vanwege een verhoogde kans op klinisch relevante maagschade door
NSAID-gebruik - preventief comedicatie nodig hebben, óf een combinatie
met misoprostol (bij voorkeur in één tablet) aanbevolen wordt, óf
toevoeging van een protonpompremmer. Voor misoprostol pleit de
aangetoonde werkzaamheid (weliswaar slechts bij een dosering van 800
mcg per dag op preventie van ernstige maagcomplicaties); voor een
protonpompremmer pleit de gunstige invloed op NSAID-geïnduceerde
dyspeptische klachten, het beter worden verdragen dan misoprostol en
de waarschijnlijk iets grotere werkzaamheid dan dubbele dosering van
H2-antagonisten. Het is te overwegen om als eerste stap de combinatie
van een NSAID met misoprostol (bij voorkeur in één tablet, zoals bij
diclofenac + misoprostol) gedurende enkele weken te proberen; als er
dan geen hinderlijke bijwerkingen optreden, kan deze behandeling
worden gecontinueerd; als dit wel het geval is kan worden overgegaan
op een combinatie met een protonpompremmer.
Combinatie met een H2-receptor-antagonist in een dubbele dosering
wordt overwogen bij onvoldoende resultaat of bij bijwerkingen van de
beide bovenvermelde opties.
Coxibs en preventie van gastro-intestinale bijwerkingen
In diverse vergelijkende studies is gekeken naar klinisch relevante
eindpunten voor het inschatten van gastro-intestinale bijwerkingen
(9,10,11,12). De voor de klinische praktijk meest relevante eindpunten
zijn:
* het staken van de behandeling wegens bijwerkingen (zowel
gastro-intestinale als andere);
* het optreden van klinisch belangrijke maagincidenten zoals een
symptomatisch ulcus en ernstige complicaties, zoals bloeding,
perforatie en obstructie/stenose van de maaguitgang.
In deze omvangrijke onderzoeken, verricht bij patiënten met artrose of
reumatoïde artritis in de 2^e lijn, zijn de bijwerkingen van celecoxib
en rofecoxib vergeleken met die van ibuprofen, diclofenac en naproxen.
Ernstige maagcomplicaties (bloeding, perforatie, obstructie) blijken
per patiëntbehandeljaar bij celecoxib en rofecoxib minder vaak voor te
komen. Maar de verschillen in absolute risicos zijn klein. Er moeten
100 tot 120 patiënten met een coxib behandeld worden om per jaar één
extra geval van ernstige maagcomplicatie te vermijden (NNT = 100 tot
120). Worden de niet-gecompliceerde symptomatische maag- en
duodenumulcera meegerekend, dan komen de beide coxibs gunstiger uit:
de gemiddelde NNT is ongeveer 60 (9,10,11). Overigens was het
percentage patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen
in het algemeen niet verschillend (variërend van 10 tot 20%). Kortom,
we concluderen dat de grotere maagveiligheid van de coxibs (met name
van rofecoxib) goed onderzocht is bij een gebruiksduur tot 12 maanden.
Voor celecoxib is dit (in de zgn. CLASS-studie; n=7968) alleen maar
voor een gebruiksduur tot 6 maanden aangetoond (11). Uit nadere
analyse door de F.D.A. bleek dat m.b.t. de maagveiligheid de
verschillen met conventionele NSAIDs na 6 maanden weer kleiner werden
(24). Bovendien bleek het iets lagere risico van maagschade bij
celecoxib t.o.v. de conventionele NSAID's te verminderen bij
gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur als
trombocytenaggregatieremmer (11).
Langduriger onderzoek en ervaring is echter nodig om meer inzicht te
krijgen in de bijwerkingen (ook niet de gastro-intestinale, zoals
renale of cardiovasculaire) van de COX 2-selectieve NSAIDs op langere
termijn (2). Momenteel kan er dus over de klinische relevantie van de
in de onderzoeken gevonden overall benefit/risk ratio's van de coxibs
nog weinig gezegd worden. Deze lijken echter beperkt, gezien de
relatief hoge NNTs voor de uitkomst betreffende 'ernstige
maagcomplicaties'.
Bovendien is direct vergelijkend onderzoek naar de gastro-intestinale
veiligheid van selectieve COX 2-remmers en die van de combinatie van
niet-selectieve NSAIDs met preventieve maagbescherming (in de vorm van
een protonpompremmer, H2-receptorantagonist of misoprostol) niet
voorhanden (19). Er is één onderzoek bekend dat de gastro-intestinale
bijwerkingen bij de coxibs met die van paracetamol vergelijkt. Er
blijkt hierin geen verschil te zijn (25), hetgeen indirect aangeeft
dat de coxibs voor maag veiliger zijn dan de conventionele NSAID's.
Tenslotte merken we op dat er nog nauwelijks vergelijkend onderzoek is
verricht naar klinisch relevante gastro-intestinale bijwerkingen van
de coxibs bij groepen met een verhoogd risico voor het optreden van
maagpathologie (3). Daarom kan de vraag of het vervangen van de
diverse combinaties van een conventionele NSAID en een zuurremmer door
een enkelvoudige therapie met een coxib kosteneffectief is vanwege het
minder vaak voorkomen van ulcus-gerelateerde morbiditeit,
ziekenhuisopnames en mortaliteit, vooralsnog niet worden beantwoord
(19).
Slechts bij patiënten die orale anticoagulantia (een cumarinederivaat)
of acetylsalicylzuur als antitromboticum gebruiken, is het
logischerwijze aannemelijk dat de selectieve COX 2-remmers een
voordeel hebben boven een gewoon NSAID. Het COX 1-remmende effect van
een conventioneel NSAID zou de kans op een maagbloeding maar ook die
op andere bloedingen extra kunnen verhogen, terwijl een remmende
invloed op de trombocytenaggregatie bij de coxibs ontbreekt. In een
systematische review van gerandomiseerde trials met celecoxib bleek
dat bij acetylsalicylzuur-gebruikers het risico op endoscopische
ulcera enigermate wordt gereduceerd (30). Nader vergelijkend onderzoek
is op dit punt gewenst.
Coxibs en niet-gastrointestinale bijwerkingen
Het voorschrijven van rofecoxib bij patiënten met reumatoïde artritis
bleek in de VIGOR-studie (10; n=8076) - vergeleken met naproxen - een
licht verhoogde kans te geven op trombotische cardiovasculaire
incidenten, met name het krijgen van een hartinfarct (absoluut risico
0,4 versus 0,1); relatief risico m.b.t. elk cardiovasculair incident:
2,2 (AR 1,2 versus 0,5). Vooral na een half jaar gebruik werden deze
verschillen duidelijk. Bij gelijktijdig gebruik lijkt het
(tromboxaan-gemedieerde) antitrombotische effect van acetylsalicylzuur
door een coxib te kunnen verminderen (4,11). Een eenduidige verklaring
hiervoor is er momenteel niet. Het zou verklaard kunnen worden door
een mogelijk antitrombotisch effect van naproxen en het ontbreken van
een dergelijk effect van rofecoxib, of juist door een PGI-2-gemedieerd
protrombotisch effect van rofecoxib (4,10). Een grote cohortstudie
(n=181.441) laat echter zien dat naproxen en andere NSAIDs juist geen
cardioprotectief effect hebben (26). Een andere cohortstudie
concludeert dat de coxibs binnen een periode van 6 maanden vergeleken
met naproxen en andere NSAID's geen verhoogde kans op een acuut
myocardinfarct geven (31). Op dit punt bestaat dus nog onduidelijkheid
en veel wetenschappelijke discussie. Bij patiënten met coronairlijden
kan eventueel met deze mogelijke bijwerking rekening gehouden worden
(4). Toch is het niet nu nog goed mogelijk om m.b.t. NSAID-gebruik
gefundeerd een voorkeur uit te spreken voor een bepaald beleid als er
sprake is van hartfalen of coronairlijden.
Onderzoek laat geen relevant verschil zien tussen de invloed van de
selectieve COX 2-remmers en de niet-selectieve NSAIDs op de
nierfunctie en de water- en zoutretentie; de kans op hartfalen
hierdoor is dus ook niet verschillend. Dit betekent voor de praktijk
dat bij patiënten met onvoldoende behandelde hypertensie, (latent)
hartfalen of een verminderde nierfunctie bij de coxibs dezelfde
voorzichtigheid geboden is als bij de conventionele NSAIDs (3).
Farmacotherapeutische overwegingen voor de huisarts
De basisfilosofie van het NHG is altijd geweest: Bij farmacotherapie
verdient het de voorkeur om, als de belangrijkste parameters zoals
werkzaamheid en bijwerkingen gelijk zijn, die middelen voor te
schrijven waarmee de meeste ervaring is opgedaan (27). Toevoeging van
een protonpompremmer of misoprostol aan een NSAID, waarmee reeds veel
ervaring is opgedaan, ligt daarom meer voor de hand dan het
voorschrijven van een coxib. De voortgaande discussie over de
cardiovasculaire bijwerkingen geeft aan hoe onduidelijk de
wetenschappelijke plaatsbepaling van de coxib's nog is.
Voor de coxibs pleit echter het gebruiksgemak van een of twee
tabletten per dag en het feit dat het monotherapie is.
Gebruiksvriendelijkheid en enkelvoudige therapie zijn factoren die ook
een rol spelen bij de afweging (monotherapie heeft in het algemeen de
voorkeur boven combinatietherapie).
Tenslotte kan ook de prijs een punt van overweging zijn. De
combinaties met een protonpompremmer of met een H2-antagonist in
dubbele dosering zijn ongeveer twee keer zo duur als de combinatie met
misoprostol in één tablet, maar ook ongeveer 1,5 keer zo duur als een
coxib (28).
Conclusie: de plaats van coxibs
Er is nog onvoldoende bekend over de mogelijke bijwerkingen van de COX
2-selectieve NSAIDs op lange termijn (langer dan 1 jaar) om aan te
kunnen geven wat de plaats in de 1^e lijn zou moeten zijn (2). Er is
in het algemeen geen voorkeur uit te spreken voor een selectief COX
2-remmende NSAID (coxib) boven de combinatie van een niet-selectieve
NSAID met een maagbeschermend middel, omdat vergelijkend onderzoek
ontbreekt. Er is ruime ervaring met de combinatie van een
conventioneel NSAID (ibuprofen, diclofenac, naproxen) en een
protonpompremmer, misoprostol of een H2-receptorantagonist (23). Naast
de voorkeur voor enkelvoudige therapie en het praktische voordeel van
inname van slechts 1 of 2 tabletten per dag bij de coxibs is het
klinische voordeel van deze middelen in termen van overall
benefit/risk ratio's op langere termijn nog niet aangetoond.
De coxibs lijken slechts bij patiënten die orale anticoagulantia (een
cumarinederivaat) of acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer
gebruiken een voordeel te hebben boven de conventionele NSAID's, omdat
de coxibs een kleinere kans op maagbloedingen geven, waardoor het
gesuperponeerde risico kleiner is dan bij gelijktijdig gebruik van een
conventioneel NSAID (30). Omdat gericht vergelijkend onderzoek
ontbreekt, kan dit vooralsnog niet vertaald worden in een concrete
aanbeveling voor de praktijk. Ons standpunt wijkt beredeneerd af van
meningen van anderen die de coxibs - al of niet na paracetamol - als
eerste keus middelen aanbevelen bij elke patiënt met een verhoogd
maagrisico (19,21,29). Overigens is zo veel mogelijk aansluiting
gezocht bij de nieuwe CBO-richtlijn 'NSAID-gebruik en preventie van
maagschade' (31).
Aanbevelingen
Voor de huisartspraktijk worden de volgende aanbevelingen gedaan:
Alvorens bij het voorschrijven van een analgeticum voor een NSAID te
kiezen dient te worden nagegaan of kan worden volstaan met
pijnstilling met paracetamol, eventueel gecombineerd met codeïne.
Bij een indicatie voor NSAID-gebruik zonder dat er sprake is van een
verhoogd risico voor de maag, hebben van de conventionele NSAIDs
ibuprofen en diclofenac een lichte voorkeur, en wel op grond van
relatieve maagveiligheid t.o.v. andere NSAID's, klinische ervaring en
kostprijs.
Bij peptisch ulcuslijden in de voorgeschiedenis moet worden nagegaan
of er een Helicobacter pylori-infectie bestaat om deze bij positieve
uitslag te behandelen, bij voorkeur voor de aanvang van het
NSAID-gebruik.
Indien bij NSAID-gebruik gerichte preventie van maagschade geïndiceerd
is vanwege een verhoogd risico voor de maag, wordt een combinatie met
misoprostol (bij voorkeur in één tablet) of toevoeging van een
protonpompremmer (PPI) of het voorschrijven van een coxib aanbevolen.
Een sterk onderbouwde voorkeur voor één van deze opties kan vooralsnog
niet worden uitgesproken.
Een coxib heeft alleen de voorkeur als het innemen van meerdere
tabletten per dag voor de patiënt bijzonder ongewenst is.
Literatuur
1 Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug
use in the high-risk patient. Gastroenterology 2001;120:594-606.
2 Hawkey CJ. COX-2 Inhibitors. Lancet 1999;353:307-14.
3 Toenders WGM, Koopmans RP, Kraan MC. COX-2-selectieve NSAIDs:
even effectief, maar minder bijwerkingen? Gebu 2001;35:25-31.
4 Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovasular
events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA
2001;286:954-9.
5 Numans ME, De Wit NJ, Geerdes RHM, et al. NHG-Standaard
Maagklachten. In: Thomas S, Geijer RMM, Van der Laan JR, Wiersma Tj
(red.). NHG-Standaarden voor de huisarts II. Utrecht: Nederlands
Huisartsen Genootschap, 1996:211-23.
6 Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal
toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med
1999;340:1888-98.
7 Tijhuis GJ. Rofecoxib (Vioxx), uitbreiding indicatie.
Gebu 2002;36:38.
8 Jabaaij L, Stokx LJ, De Bakker DH. Artrosemiddel in de lift.
Medisch Contact 2001;56: 1493-6.
9 Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, et al. Adverse upper
gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA
1999;282:1929-33.
10 Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper
gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
11 Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al.
Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal
anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. A
randomized controlled trial (The CLASS study). JAMA 2000;284:1247-55.
12 Goldstein JL, Agrawal NM, Silverstein F, et al. Reduced risk
of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel
COX-2 inhibitor. Am J Gastroenterology 2000;951681-90.
13 Henry D, Lim LLY, Rodriguez LAG, et al. Variability in
risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal
anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ
1996;312:1563-6.
14 Hernández-Díaz S, Rodriguez LAG. Association between
nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastroinetestinal tract
bleeding/perforation. An overview of epidemiologic studies published
in the 1990s. Arch Intern Med 2000;160:2093-9.
15 Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID
induced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999;26:18-24.
16 Wolfe F, Hawley DJ. The comparative risk and predictors
of adverse gastrointestinal events in rheumatoid arthritis and
osteoarthritis: a prospective 13 year study of 2131 patients. J
Rheumatol 2000;27:1668-73.
17 Weil J, Langman MJ, Wainwright P, et al. Peptic ulcer
bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal
anti-inflammatory drugs. Gut 2000;46:27-31.
18 Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter
pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer
disease: a meta-analysis. Lancet 2002;359:14-22.
19 Lems WF, Van de Laar MAFJ, Bijlsma JWJ. Veiligheid van
specifieke cyclo-oxygenase-2-remmers. Ned Tijdschr Geneeskd
2001;145:1044-7.
20 Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention
of NSAID-induced ulcers. Am J Gastroenterol 1998;93:2037-45.
21 Guidance on the use of cylo-oxygenase (cox) II
inhibitors for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. NICE
Technology Appraisal Guidance No. 27 (July 2001).
22 Berger M, Thomas S, Bierma-Zeinstra S. Blijven we
artrose behandelen met paracetamol? Huisarts Wet 2002; 45: 402-3.
23 Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dubé C, McGowan
J. The prevention of chronic NSAID-induced upper gastrointestinal
toxicity: a Cochrane Collaboration metaanalysis of randomized
controlled trials. J. Rheumatol 2000;27:2203-14.
24 Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2
inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory
drugs? BMJ 2002;324:1287-8.
25 Geba GP, Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ.
Efficacy of rofecoxib, celecoxib and acetaminophen in osteoarthritis
of the knee. A randomized trial. JAMA 2002;287:64-71.
26 Ray WA, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary
heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002;359:118-23.
27 Thomas S. Uitstralingseffecten van NHG-Standaarden. In:
Thomas S, Geijer RMM, Van der Laan JR, Wiersma Tj. NHG-Standaarden
voor de huisarts II. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap, 1996.
28 Farmacotherapeutisch Kompas 2002. College voor
Zorgverzekeringen, Amstelveen.
29 Recommendations for the medical management of
osteoarthritis of the hip and knee. American College of Rheumatology
Subcommittee on osteoarthritis guidelines. Arthritis & Rheumatism
2000;43:1905-15.
30 Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability,
and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of
osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of
randomised controlled trials. BMJ 2002;325: 619-26.
31 Mamdami M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A,
Naglie G, et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and
naproxen en short-term risk of acute myocardial infarction in the
elderly. Arch Intern Med 2003; 163: 481-6.
32 Richtlijn 'NSAID-gebruik en preventie van maagschade'.
Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2003.