Resistentie tegen cytostatica en antibiotica mogelijk te beïnvloeden met
antimicrobiële peptiden
Eén van de redenen van het falen van chemotherapie tijdens de
behandeling van kanker is de werking van zogenaamde multidrug
resistentie (MDR) eiwitten. MDR eiwitten spelen ook een cruciale rol
in de resistentie van ziekteverwekkers bij mensen. Olivera Gajic deed
onderzoek naar een stam van een melkzuurbacterie die een eiwit maakt
dat vergelijkbaar is met een menselijk MDR eiwit. Deze
melkzuurbacterie, Lactococcus lactis BGMN1-5, die is geïsoleerd uit
een 'home-made' halfharde kaas, bezit vijf plasmiden met genetische
informatie voor verschillende interessante eigenschappen. Het
onderzoek van Gajic gaat voornamelijk in op de productie en
uitscheiding van eiwitten met antimicrobiële activiteit,
bacteriocines. Gajic ontdekte dat de onderzochte stam immuun is voor
haar eigen bacteriocines LsbA en LsbB door het bezit van LmrB, dat
gelokaliseerd is in de celmembraan. LmrB is in staat verbindingen uit
de cytoplasmatische membraan te verwijderen. Deze representant van de
ABC eiwit superfamilie is homoloog aan verschillende prokaryote- en
eukaryote MDR eiwitten zoals het humane P-glycoproteïne (MDR1).
Daarnaast bleek LmrB de uitscheiding van zowel prokaryote (LsbA en
LsbB) als eukaryote lineaire antimicrobiële peptiden (magaïnine II en
cecropin P1) te mediëren, constateerde Gajic. Ook P-glycoproteïne
bleek in staat LsbB over de cytoplasmatische membraan te
transporteren. Deze observatie duidt op een mogelijke fysiologische
rol van MDR eiwitten in hogere eukaryotische cellen: naast het
uitscheiden van toxische verbindingen en cytostatica zou het de
uitscheiding van endogene biologisch actieve eiwitten, die behoren tot
het defensieve systeem van de gastheer (de zgn. 'innate immunity'),
kunnen mediëren. De antibacteriële eiwitten LsbA en LsbB bleken
bovendien te competeren met andere MDR substraten voor transport. Deze
eigenschap zou mogelijk kunnen worden gebruikt voor het optimaliseren
van de chemotherapeutische behandeling van kankers en de behandeling
van patiënten met infecties die zijn veroorzaakt door antibiotica
resistente pathogenen. /FC
Olivera Gajic (Trstenic, Joegoslavië, 1971) studeerde biologie aan de
universiteit van Belgrado. Haar promotieonderzoek deed zij bij de
afdeling Moleculaire Genetica van het Groningen Biomolecular Science
and Biotechnology Institute (GBB) van de Rijksuniversiteit Groningen.
Datum en tijd
vrijdag 24 januari 2003, 16.00 uur
Promovendus
O. Gajic, Helpermolenstraat 37, 9721 BT Groningen, tel. (050)363 24
08, fax (050)363 23 48,
e-mail: o.gajic@biol.rug.nl (werk)
Proefschrift
Relationships between MDR proteins, bacteriocin production and
proteolysis in Lactococcus lactis
Promotores
prof.dr. O.P. Kuipers en prof.dr. L. Topisirovic
Faculteit
wiskunde en natuurwetenschappen
Plaats
Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen