College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
Openbaar beoordelingsrapport van het College ter beoordeling van geneesmiddelen
betreffende het product
Yasmin, gefilmcoate tabletten 3/0,03 mg RVG 23827
Werkzame bestanddelen: drospirenon en ethinylestradiol
---
Inhoudsopgave
1. Algemene informatie blz. 1
2. Gegevens betreffende de registratieprocedure blz. 2
3. Samenvatting blz. 2
4. Overzicht van deel II van het dossier:
Chemische en farmaceutische aspecten blz. 5
5. Overzicht van deel III van het dossier:
Experimenteel farmacologische en toxicologische gegevens blz. 7
6. Overzicht van deel IV van het dossier: Klinische gegevens blz. 10
7. Verantwoording voor de tekst van deel IB1 blz. 21
8. Conclusie, oordeel van het College blz. 23
9. Lijst van publicaties over de in het registratiedossier
opgenomen klinische studies blz. 23
Bijlage: Samenvatting van de kenmerken van het product (deel IB1)
---
1. ALGEMENE INFORMATIE
Indicatie
Anticonceptie
Hoeveelheid werkzaam bestanddeel per doseringseenheid
Per tablet 3 mg drospirenon en 30 µg ethinylestradiol
Afleverstatus
Uitsluitend recept
Structuurformule van de werkzame bestanddelen
O H C OH
H C 3
3 O C CH
CH H H
3
H H H H
O HO
drospirenon ethinylestradiol
Farmacotherapeutische categorie
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 1/24
Geslachtshormonen: anticonceptieve, hormonale
ATC G03 AA
Farmaceutische vorm
Gefilmcoate tabletten
Naam en vestigingsplaats registratiehouder
Schering, Weesp, Nederland
---
2. GEGEVENS BETREFFENDE DE REGISTRATIEPROCEDURE
Aanmelding voor nationale registratie:
23 november 1998
Inschrijving in het register:
7 maart 2000
Bijzonderheden:
Voor de registratie in Nederland is een volledig dossier ingediend conform Richtlijn
65/65/EEG, Artikel 4.8 (a). Na de nationale registratie volgde een procedure van
wederzijdse erkenning (Richtlijn 75/319/EEG) voor alle EU-lidstaten met Nederland
als referentielidstaat. Deze procedure werd op 8 augustus 2000 beëindigd. De
lidstaten erkenden de oorspronkelijke goedkeuring. Het College stelde de
Samenvatting van de kenmerken van het product in overleg met de lidstaten
opnieuw vast. De vertaling in het Nederlands van deze tekst is op 31 oktober 2000
in het Register opgenomen.
---
3. SAMENVATTING
Het College heeft Yasmin met de werkzame bestanddelen drospirenon en
ethinylestradiol op 7 maart 2000 ingeschreven. In dit openbare rapport, bestemd
voor artsen en apothekers, staat een bespreking van de gegevens uit het
registratiedossier. Bij deze bespreking gaat de aandacht vooral uit naar het nieuwe
werkzame bestanddeel drospirenon. Het College concludeert dat Yasmin met
constante, voldoende kwaliteit kan worden geproduceerd en dat de balans
werkzaamheid-schadelijkheid positief is.
De indicatie voor Yasmin is orale anticonceptie. Net als bij andere gecombineerde
orale anticonceptiva is de werking van Yasmin voornamelijk gebaseerd op remming
van de ovulatie. Het nieuwe synthetische progestageen drospirenon, een
testosteronderivaat, heeft naast een progestagene werking ook enige anti-
androgene en anti-mineralocorticoïde activiteit in preklinische experimenten. De
klinische effecten van deze eigenschappen zijn echter niet zo uitgesproken dat er
bijzondere claims aan de indicatie kunnen worden toegevoegd.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 2/24
Chemisch-farmaceutische gegevens
Yasmin is beschikbaar als conventionele, gefilmcoate tabletten en bevat gangbare
hulpstoffen. In de handelsverpakking is het product 3 jaar bij maximaal 25°C
houdbaar. De chemisch-farmaceutische gegevens over de bereiding, de
kwaliteitseisen voor de grondstoffen en eindproduct en over de houdbaarheid zijn
voldoende in het kader van de Europese registratie-eisen.
Preklinische gegevens
Over ethinylestradiol zijn veel gegevens uit de literatuur bekend. Vooral de
eigenschappen van drospirenon en de combinatie daarvan met ethinylestradiol
worden besproken.
Uit experimenteel-farmacologische gegevens blijkt dat drospirenon hoge affiniteit
heeft voor de progesteron- en mineralocorticoïdreceptor en lage affiniteit heeft voor
de androgeen- en glucocorticoïdreceptor. Drospirenon heeft bij dierexperimenten
anti-androgene en anti-mineralocorticoïde werking, maar heeft geen oestrogene,
glucocorticoïde of anti-glucocorticoïde activiteit.
Farmacokinetisch onderzoek bij dieren wijst op een snelle absorptie van
drospirenon vanuit het maagdarmkanaal en snelle distributie naar de weefsels. Het
patroon van het metabolisme verschilt aanzienlijk tussen diersoorten en is moeilijk
te vergelijken met dat bij de mens. Het cytochroom P450 systeem lijkt geen rol te
spelen in de afbraak van drospirenon.
Bij toxicologisch onderzoek met herhaalde toediening van drospirenon aan ratten,
muizen en apen werden farmacodynamische effecten op de geslachtsorganen en
interruptie van de oestruscyclus gevonden. Na blootstelling aan de combinatie van
ethinylestradiol en drospirenon bleken een verhoogd lever- en hypofysegewicht en
een verlaagd ovariumgewicht. Bij gecombineerde blootstelling aan drospirenon en
ethinylestradiol in onderzoek naar de reproductietoxiciteit traden verstoring van de
oestruscyclus en foetotoxiciteit op. Blootstelling aan drospirenon en ethinylestradiol
in het laatste stadium van de dracht resulteerde in effecten op de
geslachtsdifferentiatie van mannelijke en vrouwelijke foeten van de rat, maar niet in
foeten van de aap. Er zijn geen bewijzen gevonden voor mutageniteit of
carcinogeniteit van drospirenon of de combinatie hiervan met ethinylestradiol.
Humane farmacokinetiek
Na orale toediening wordt drospirenon snel en nagenoeg volledig geabsorbeerd. De
absolute biobeschikbaarheid is circa 85%. Voedsel heeft een duidelijk effect op de
snelheid van de absorptie, hetgeen kan leiden tot klinisch significant lage plasma-
spiegels. Het verdelingsvolume na herhaalde toediening is circa 4 l/kg en de totale
klaring wordt geschat op 1,5 ml/min/kg. Drospirenon wordt voor meer dan 95%
gebonden aan plasma-eiwitten. Er vindt geen binding plaats aan Sex Hormone
Binding Globulin (SHBG).
Na herhaalde toediening van 3 mg drospirenon per dag is de maximale
plasmaconcentratie ca 80 ng/ml ± 20% en de dalconcentratie is 20 ng/ml ± 40%. De
gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van drospirenon alleen of in combinatie met
ethinylestradiol is circa 30 uur. De steady state wordt bereikt na 7 dagen toediening
in iedere cyclus met een accumulatiefactor van 4.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 3/24
De farmacokinetiek van drospirenon kan beschreven worden als een twee-
compartimentenmodel en is lineair na doseringen van 1 tot 4 mg per dag.
Drospirenon wordt in grote mate gemetaboliseerd. Circa 20 metabolieten werden
geïdentificeerd. Bij de vorming van de twee belangrijkste metabolieten, welke geen
farmacologische activiteit ten aanzien van de steroïdhormoonreceptoren lieten zien,
is het cytochroom P450 enzymsysteem niet betrokken.
De eliminatiehalfwaardetijd van de metabolieten is circa 57 uur. De farmacokinetiek
van drospirenon wordt niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van
ethinylestradiol. Van de oraal toegediende dosis van drospirenon wordt circa 0,6%
terug gevonden in de moedermelk.
Drospirenon liet in vivo geen remming zien van CYP3A4 of CYP2C19.
De farmacokinetiek van ethinylestradiol wordt niet beïnvloed door gelijktijdig
toedienen van drospirenon. Gelijktijdige toediening van ethinylestradiol met een
vetrijke maaltijd verlaagt de biobeschikbaarheid significant.
Werkzaamheid
De combinatie van drospirenon 3 mg met 30 microgram ethinylestradiol bleek in
farmacodynamisch - en klinisch fase II onderzoek de beste ovulatieremming en
cycluscontrole te geven in vergelijking met andere doseringen. De klinische
documentatie ter onderbouwing van de indicatie anticonceptie bestond uit 9 fase
II/III onderzoeken, waarvan de twee fase III vergelijkende studies versus Marvelon
als de belangrijkste studies werden beschouwd. Voor de analyse van de
anticonceptieve werkzaamheid werden gegevens gebruikt over 2274 vrouwen die
behandeld waren met Yasmin. De studieperiode varieerde van 6 tot 26 cycli, wat
een totaal geeft van 30110 onderzochte cycli. Zonder het meetellen van cycli waarin
condooms werden gebruikt is het totaal 29735. De anticonceptieve werkzaamheid
van Yasmin, met een Pearl Index van 0.57 en een bovengrens van de 95%
betrouwbaarheidsinterval van 0.90, ligt in dezelfde orde van grootte als berekend
voor het referentieproduct Marvelon. De Pearl Index op basis van zwangerschappen
die uitsluitend zijn toe te schrijven aan de methode (`method failure') was 0.09.
Er werden geen significante verschillen gerapporteerd tussen Yasmin en Marvelon
ten aanzien van de incidentie van intracyclisch bloedverlies, amenorrhoe en
onttrekkingsbloedingen. De incidentie van intracyclisch bloedverlies nam af met de
duur van de behandeling tot minder dan 10%. De incidentie van
onttrekkingsbloedingen was bijna 100%.
De klinische relevantie van anti-mineralocorticoïde en anti-androgene
eigenschappen van het product, terug te voeren tot het farmacologisch profiel van
drospirenon, kon niet worden aangetoond.
Veiligheid
De meest frequente aan Yasmin gerelateerde bijwerkingen bestonden uit hoofdpijn,
menstruatiestoornissen, pijnlijke borsten, misselijkheid, vaginale moniliasis,
diarree, depressie, leukorrhoe en acne. Er werden geen duidelijke verschillen in het
bijwerkingenpatroon tussen Yasmin en de verschillende referentiepreparaten
gezien.
Een aantal specifieke veiligheidsaspecten werd apart geëvalueerd. In de twee
belangrijkste anticonceptiestudies werd indirecte informatie over anti-
mineralocorticoïde effecten verkregen. Routinebepalingen van K+, Na+ en creatinine
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 4/24
in serum lieten hierbij geen duidelijke verschillen zien tussen Yasmin en het
referentieproduct Marvelon. Klinisch relevante effecten op de vitale functies, met
name de bloeddruk, werden niet gezien. Vergelijkend onderzoek met Marvelon ter
evaluatie van de stollingsfactoren en effecten op het lipiden- en
koolhydraatmetabolisme toonde geen duidelijke verschillen tussen beide producten
aan.
Deel IB1, productinformatie
Het deel IB1 is opgesteld volgens recente Nederlandse en Europese maatstaven
voor de productinformatie over orale anticonceptiva. De specifieke eigenschappen
van het product, te herleiden tot die van het progestativum drospirenon, zijn
voldoende beschreven.
---
4. OVERZICHT VAN DEEL II VAN HET DOSSIER: CHEMISCHE EN
FARMACEUTISCHE ASPECTEN.
Samenstelling
Yasmin bevat per gefilmcoate tablet 0.03 mg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon.
De laatstgenoemde stof is een nieuw werkzaam bestanddeel. De hulpstoffen zijn
magnesiumstearaat, lactosemonohydraat, maïszetmeel, gepregelatineerd
maïszetmeel, povidon 25000, hydroxypropylmethylcellulose 5 mPsec, macrogol
6000, talk, titanium dioxide en geel ferrioxide (E172).
De handelsverpakking is een polyvinylchloride/aluminium blisterverpakking gewikkeld in een LDPE/aluminium/polytereftalaat sachet.
Ontwikkeling van het product
Het doel van de ontwikkelingsstudies was een orale conventionele tablet te
ontwikkelen met een samenstelling die vergelijkbaar is met de andere orale
contraceptiva van de registratiehouder. Met drospirenon zijn geen verenigbaarheids-
en houdbaarheids-problemen gebleken. Beide werkzame bestanddelen worden, na
inname van de tablet, voldoende snel afgegeven en er zijn geen problemen met de
biobeschikbaarheid.
Bereidingswijze van het product
De tabletten worden bereid door middel van een standaard farmaceutisch
tabletteerproces. Het proces is voldoende gedetailleerd beschreven en gestandaar-
diseerd. De bereiding is voldoende gevalideerd, ook wat betreft de gelijkmatigheid
van gehalte. Dit blijkt uit resultaten van in-process-controles en een retrospectieve
analyse op de vrijgifteparameters van diverse tabletbatches en granulaatmengsels.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 5/24
Controle en kwaliteitseisen van de grondstoffen
Drospirenon:
De kwaliteit wordt gecontroleerd aan de hand van specificaties voor het uiterlijk,
identiteit (IR-spectrometrie, smeltpunt, specifieke optische rotatie), gehalte,
zuiverheid,
kleur(-loosheid) van de opgeloste stof, sulfaatas, watergehalte, zware metalen,
residuele oplosmiddelen en deeltjesgrootte. Polymorfie komt bij dit bestanddeel niet
voor.
De registratiehouder staat borg voor de monografie, waarin voldoende specificaties
zijn vastgelegd. De geschiktheid van de monografie voor de controle van
drospirenon blijkt uit de wetenschappelijke gegevens in het dossier, onder meer
betreffende de syntheseroute en de gegevens over de onzuiverheden. De
specificaties voor onzuiverheden zijn toxicologisch aanvaardbaar.
Ethinylestradiol:
Dit bestanddeel wordt getest volgens de specificaties en methoden van de
Europese farmacopee die zijn beschreven in de monografie voor ethinylestradiol.
Hieraan zijn eisen en methoden toegevoegd voor oplosmiddelresiduen en
deeltjesgrootte.
Hulpstoffen
De hulpstoffen voldoen aan de eisen van de Europese farmacopee. Geel ferrioxide
(E172 voldoet aan de Europese kwaliteits- en veiligheidsnormen.
Specificaties en methoden voor het eindproduct
De belangrijkste controleparameters voor dit product zijn: de identificatie van het
werkzame bestanddeel en de kleurstoffen, het gehalte, de specificatie voor
onzuiverheden, oplossnelheid en gelijkmatigheid van gehalte (content uniformity).
Voor de methoden zijn acceptabele validatiegegevens overgelegd. De specificaties
zijn acceptabel in het licht van zowel kwaliteit als veiligheid. Vrijgifteresultaten van
diverse batches tonen aan dat het product voldoet aan de vrijgiftespecificaties.
Stabiliteit van de werkzame bestanddelen
De registratiehouder garandeert een periode waarin de stoffen nog aan de
specificaties voldoen van 36 maanden bij maximaal 25°C. Houdbaarheidsstudies
zijn uitgevoerd op diverse batches van deze grondstoffen, onder normale condities
en stresscondities voor wat betreft vocht en temperatuur. De bewaarcondities in
deze studies zijn conform de bewaarcondities die zijn beschreven in de ICH/CPMP-
guidelines "Stability testing of new active substances and finished products" and
"Stability testing of existing active substances and related finished products".
De resultaten uit de deze studies bevestigen de geldigheid van de gekozen periode
waarin de stoffen nog aan de specificaties voldoen.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 6/24
Stabiliteit van het eindproduct
De houdbaarheidsperiode bedraagt 3 jaar, bewaard beneden 25°C, in de eerder
beschreven handelsverpakking. De houdbaarheidsstudies voldoen aan de
ICH/CPMP-guidelines. Alle resultaten bleven binnen de specificaties voor het
bewaarde product.
De specificaties voor het bewaarde product zijn adequaat vanuit het oogpunt van
kwaliteit en veiligheid.
---
5. OVERZICHT VAN DEEL III VAN HET DOSSIER:
EXPERIMENTEEL FARMACOLOGISCHE EN TOXICOLOGISCHE
GEGEVENS
Inleiding
In de beschouwing over farmacologische en toxicologische gegevens over Yasmin
is de aandacht vooral gericht op het nieuwe werkzame bestanddeel drospirenon en
de combinatie daarvan met ethinylestradiol. Over de eigenschappen van
ethinylestradiol bestaat voldoende literatuur. In dit rapport is hierover geen overzicht
opgenomen.
Farmacodynamie
De farmacodynamische eigenschappen van het synthetische progestageen
drospirenon zijn onderzocht in zowel in vitro als in vivo studies.
Drospirenon bezit een hoge affiniteit voor de progesteronreceptor. Ten opzichte van
progesteron bedraagt deze affiniteit ongeveer 40%, ten opzichte van levonorgestrel
en gestodeen circa 33%. Drospirenon heeft eveneens een hoge affiniteit voor de
mineralocorticoïd- receptor, maar bezit daarentegen een lage affiniteit voor de
androgeen- en de glucocorticoïd- receptor. Drospirenon bindt niet aan de
oestrogeenreceptor en evenmin aan het humane sex-hormoonbindend globuline en
het humane corticoïdbindend globuline.
Op gewichtsbasis zijn de volgende vergelijkingen te maken tussen drospirenon,
cyproteronacetaat en spironolacton in farmacologische activiteit:
- De progestagene activiteit van drospirenon ligt in dezelfde orde van grootte als
van cyproteronacetaat. De anti-androgene activiteit van drospirenon is ongeveer
een derde van cyproteronacetaat, maar vijf tot tien maal zo hoog als van
progesteron. De anti-androgene activiteit correleert niet met de affiniteit voor de
receptor.
- De anti-mineralocorticoïde activiteit van drospirenon is ongeveer zes tot acht maal
die van spironolacton en is ook sterker dan de activiteit van gestodeen. In de rat
treden de anti-mineralocorticoïde effecten op bij doseringen die ook de ovulatie
tegengaan.
- De anti-gonadotrope activiteit van drospirenon is 20 tot 40 maal groter dan de
activiteit van spironolacton.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 7/24
Drospirenon vertoont géén oestrogene, glucocorticoïde en anti-glucocorticoïde
activiteit.
Het veiligheidsfarmacologisch onderzoek in proefdieren leverde geen aanwijzingen
op voor bijzondere effecten op het centrale zenuwstelsel, de ademhaling of het
cardiovasculaire systeem.
Farmacokinetiek
Absorptie, distributie, biotransformatie en excretie
Absorptie
De absorptie van drospirenon vanuit het maagdarmkanaal is snel. Bij muizen en
ratten werd een dosisafhankelijke biologische beschikbaarheid gevonden, oplopend
tot 100% bij hoge doseringen. Bij konijnen en apen was de biologische
beschikbaarheid niet dosis-afhankelijk en lager, respectievelijk 43% en 40-75%.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van drospirenon is hoog, zowel in vitro (mens, aap, rat en
konijn) als in vivo (konijn): 95-97%. De distributie van drospirenon naar de weefsels
na orale toediening is snel. De hoogste concentraties van drospirenon worden
binnen twee uur gevonden in de lever, de maag, darmen, bijnieren en vetweefsel.
Bij drachtige dieren treedt eveneens distributie op naar de placenta, de foetus en de
amnionvloeistof. Eliminatie van drospirenon vanuit de weefsels is vergelijkbaar met
eliminatie vanuit het plasma.
Biotransformatie
Verschillende metabolieten van drospirenon zijn geïdentificeerd. De
metabolietenpatronen verschilden aanzienlijk tussen diersoorten. Door de
complexiteit van het metabolietenpatroon van de mens bleek dit moeilijk
vergelijkbaar met de patronen van andere diersoorten. Het cytochroom P450
systeem lijkt nauwelijks een rol te spelen in de afbraak van drospirenon.
Farmacokinetische gegevens suggereren dat bij muizen en ratten de afbraak van
drospirenon in het bijzonder optreedt in het plasma, waarschijnlijk onder invloed van
plasma-esterases.
Excretie
Excretie-experimenten met 14C gelabeld drospirenon zijn uitgevoerd bij ratten,
muizen, konijnen en apen. Het grootste deel van de dosis drospirenon werd
uitgescheiden via de feces (muis en rat 70-90%, konijn 50%, aap 60%) en een
kleiner deel via de urine (muis en rat 5-14%, konijn 40%, aap 20%). De uitscheiding
was bij muizen, ratten en konijnen volledig na 2-4 dagen, echter bij apen pas na 15-
20 dagen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over uitscheiding via de gal en
moedermelk bij dieren.
Toxicologie
Toxiciteit na herhaalde toediening
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 8/24
Na blootstelling van ratten, muizen en apen aan drospirenon alleen, werden
farmacodynamische effecten op de geslachtorganen en interruptie van de
oestruscyclus gevonden. Andere bevindingen waren toename van het
lichaamsgewicht, verlaging van het relatieve bijniergewicht, veranderingen in het
koolhydraat-, vet- en eiwitmetabolisme, verhoging van het urinevolume en verhoging
van de natrium- en kaliumexcretie.
Na blootstelling aan de combinatie van ethinylestradiol en drospirenon werden een
verhoogd lever- en hypofysegewicht en een verlaagd ovariumgewicht gevonden. Alle
typen bloedcellen waren in aantal verlaagd. Er waren histologische veranderingen in
reproductieorganen, een verhoogde proliferatie van borstklierweefsel en hyperplasie
in de bijnieren.
Bij apen werd na behandeling met ethinylestradiol en de combinatie van drospirenon
en ethinylestradiol bovendien een dosisafhankelijke verhoging gevonden van de
hartslag.
Bij de laagst geteste gecombineerde dosis van 0,003 mg ethinylestradiol en 0,3 mg
drospirenon per kg lichaamsgewicht in de rat, werden nog histologische
veranderingen waargenomen van de geslachtorganen en enkele effecten op onder
andere hematologische en biochemische parameters.
Reproductietoxiciteit
In een volledige serie reproductiestudies zijn de effecten onderzocht van
drospirenon, ethinylestradiol en de combinatie van drospirenon en ethinylestradiol
op de vruchtbaarheid en de vroeg embryonale ontwikkeling (rat), de embryonale en
foetale ontwikkeling (aap) en de pre- en postnatale ontwikkeling (rat).
Embryotoxiciteits studies bij ratten en konijnen zijn alleen uitgevoerd met
drospirenon, omdat in deze diersoorten ethinylestradiol embryolethaal is. In geen
van de verschillende doseringsgroepen werden belangrijke misvormingen gevonden
na blootstelling tijdens de orgaanvorming.
Drospirenon, zonder ethinylestradiol toegediend, werd foetotoxisch bevonden in de
rat. Bij gecombineerde blootstelling aan drospirenon en ethinylestradiol traden
verstoring van de oestruscyclus en foetotoxiciteit op. Blootstelling aan drospirenon
en ethinylestradiol in het laatste stadium van de dracht resulteerde in effecten op de
geslachtsdifferentiatie van mannelijke en vrouwelijke foeten van de rat, maar niet in
foeten van de aap. Bij pre/postnatale blootstelling werd naast foetotoxiciteit een
afname van de vruchtbaarheid van de nazaten geconstateerd. De gerapporteerde
effecten op de reproductie werden gevonden bij een blootstelling, die vergelijkbaar
is met de blootstelling bij de mens bij normaal gebruik van Yasmin.
Mutageniteit
Voor het onderzoek naar de mutageniteit van drospirenon zijn de volgende in vitro
testen uitgevoerd:
- de Dames genmutatietest met Salmonella typhimurium en E. coli;
- de HGPRT genmutatietest in V79 eukaryote cellen;
- de chromosoomaberratietest in humane lymfocyten;
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 9/24
- UDS (Unscheduled DNA repair Synthesis) test in primaire hepatocyten van de
rat;
- DNA- adductvorming in humaan leverweefsel.
Drospirenon vertoonde interactie met DNA in de lever van muizen (carcinogeniteits
studie) en ratten (UDS test). Echter, op grond van de afwezigheid van DNA-adduct-
vorming in de humane lever en de negatieve resultaten van de overige
mutageniteitsstudies is geconcludeerd dat er geen bewijs is voor mutageniteit van
drospirenon.
Carcinogeniteit
Er zijn twee carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij vrouwelijke muizen en ratten met
drospirenon, ethinylestradiol en de combinatie van beide stoffen. Er werden geen
duidelijke verschillen geconstateerd tussen rat en muis. Na blootstelling aan
ethinylestradiol en de combinatie van ethinylestradiol en drospirenon werd een
verhoogde incidentie waargenomen van hypofyse-adenomen, adenocarcinomen in
de uterus, mammacarcinomen en leveradenomen. Bij de gecombineerde
blootstelling waren de effecten doorgaans wat zwakker. Blootstelling aan alleen
drospirenon gaf geen verhoging van het aantal tumoren ten opzichte van de
controlegroep. De waargenomen verhoogde incidentie van bovengenoemde tumoren
is een bekend effect van ethinylestradiol bij knaagdieren en is het gevolg van een
fysiologisch effect van oestrogenen, dat bij de mens niet optreedt. Dat drospirenon
dit effect afzwakt was te verwachten op grond van de progestatieve eigenschappen
van de stof. De carcinogeniteitsstudies leveren geen bewijs op voor een
carcinogeen risico bij toepassing van Yasmin bij de mens.
---
6. OVERZICHT VAN DEEL IV VAN HET DOSSIER: KLINISCHE GEGEVENS
Indicatie en eigenschappen van het product
Yasmin is een monofasische combinatie van een oestrogeen en een progestageen
voor orale hormonale anticonceptie. Het nieuwe synthetische progestageen
drospirenon, een testosteronderivaat, heeft naast een progestagene werking ook
enige anti-androgene en anti-mineralocorticoïde activiteit in preklinische
experimenten. Er is onderzocht of deze eigenschappen ook in klinisch onderzoek
tot uiting komen.
Beoordeelde klinische studies
In het registratiedossier zijn 10 farmacodynamische, 11 farmacokinetische en 12
klinische studies opgenomen. De anticonceptieve werkzaamheid werd
gedocumenteerd met 9 fase II/III-onderzoeken. Hierbij zijn 7 vergelijkende en 2 niet-
vergelijkende studies.
Twee vergelijkende studies kunnen als het belangrijkst (pivotale studies) worden
beschouwd. Daarnaast zijn drie studies uitgevoerd waarvan de resultaten niet
meetelden in de analyse van de anticonceptieve werkzaamheid, in twee van deze
studies zijn de effecten op acne bestudeerd, in één op symptomen van het
premenstrueel syndroom.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 10/24
Farmacodynamiek
Dosis-responsonderzoek ten aanzien van remming van de ovulatie
en remming van de overige ovariële activiteit
Fase I onderzoek naar de ovulatieremmende werkzaamheid van drospirenon 0.5, 1,
2, of 3 mg per dag, zonder gelijktijdige toediening van ethinylestradiol, gaf aan dat 2
mg de ondergrens is voor ovulatieremming. Teneinde de optimale dosering van
drospirenon in combinatie met ethinylestradiol vast te stellen werd de combinatie
van drospirenon 2 mg en ethinylestradiol 30 µg vergeleken met drospirenon 3 mg en
30 µg ethinylestradiol. Een dosering van 4 mg drospirenon leidde niet tot verdere
remming van de ovulatie. Op basis van de resultaten van deze studies werd
besloten om 3 mg drospirenon te selecteren voor verder onderzoek. Bij deze
dosering waren er geen ovulaties aantoonbaar terwijl bij 9% van de patiënten sprake
was van ovariële activiteit (follikelmaturatie). Er bestaat derhalve een voldoende
grote veiligheidsmarge.
Anti-mineralocorticoïde eigenschappen
Dierexperimenteel onderzoek en fase I onderzoek bij mannen gaf aanwijzingen dat
drospirenon in hoge doseringen (15-60 mg) ook anti-mineralocorticoïde (anti-
aldosteronistische) eigenschappen bezit. Het anti-mineralocorticoïde effect van
drospirenon is te herleiden tot een competitieve remming met de binding van
aldosteron aan de mineralocorticoïdreceptor. Als klinische effecten zijn een
toename in de natriumexcretie en een afname van de kaliumexcretie in de urine te
verwachten. In kleine groepen vrouwen is uitgebreid fase I onderzoek gedaan naar
de klinische relevantie van deze anti-mineralocorticoïde eigenschappen bij een veel
lagere dosering van 3-4 mg drospirenon, gebruikt voor ovulatieremming, al dan niet
in combinatie met ethinylestradiol.
De onderzochte combinaties van drospirenon en ethinylestradiol waren 2 mg/30 µg,
3 mg/30 µg, 3 mg/20 µg, 3 mg/15 µg en 4 mg/30 µg. Er is ook vergeleken met de
combinaties levonorgestrel 150 µg / ethinylestradiol 30 µg (Microgynon) en
desogestrel 150 µg/ ethinylestradiol 30 µg (Marvelon). De behandelingsperioden
varieerden van 3 tot 13 cycli.
Bij gebruik van verschillende doseringen drospirenon zijn een dosisgerelateerde
toename in plasma-reninesubstraat (angiotensinogeen), plasma-renineacitiviteit en
plasma-aldosteron te zien. De effecten op angiotensine II en renine zijn minder
uitgesproken. De urinaire excretie van aldosteronmetabolieten en vrij aldosteron
nam toe met de dosis drospirenon. Met uitzondering van een toename in plasma-
reninesubstraat (een oestrogeen-gerelateerd effect) werden deze effecten niet
gezien tijdens behandeling met de referentiepreparaten met levonorgestrel en
desogestrel.
De serumspiegels van natrium en kalium bleven vrijwel onveranderd over de
periode van behandeling. Tijdens de eerste behandelingscyclus werd een
dosisafhankelijke initiële stijging gezien van de uitscheiding van natrium in de urine
tot aan de tweede helft van de cyclus, waarna deze uitscheiding een steady state
bereikte in de tweede helft van de cyclus. Tijdens de eerste behandelingscyclus
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 11/24
trad ook een dosisafhankelijke initiële daling op in de kaliumuitscheiding in de urine,
maar deze bleef constant tijdens de tweede helft van de cyclus. De hoogte van de
dosis ethinylestradiol had geen duidelijke invloed op deze effecten. Na beëindiging
van de behandeling keerden de waarden van het RAAS (renine-angiotensine-
aldosteronsysteem) binnen enkele dagen terug naar hun uitgangswaarden.
Significante veranderingen in bloeddruk, hartfrequentie en lichaamsgewicht werden
niet gezien.
Farmacokinetiek
De overgelegde farmacokinetische studies betreffen vooral het drospirenon,
aangezien de farmacokinetiek van ethinylestradiol, de andere component van
Yasmin, voldoende bekend wordt verondersteld. Daar waar toch
ethinylestradiolspiegels werden gemeten, zijn deze in de beoordeling meegenomen.
Absorptie
Na orale toediening wordt drospirenon volledig geabsorbeerd, hetgeen blijkt uit de
gelijke hoeveelheden van onveranderd drospirenon die in de urine worden
teruggevonden na zowel orale als intraveneuze toediening. Slechts zeer kleine
hoeveelheden drospirenon worden teruggevonden in de feces na orale toediening.
De absolute biobeschikbaarheid is ca 80%. Dit wijst op een klein first-pass effect.
Voedsel heeft geen effect op de mate van biobeschikbaarheid van drospirenon,
echter de biobeschikbaarheid van ethinylestradiol was circa 35% verlaagd en de
maximale concentraties met 50%.
Verdeling
Het schijnbare verdelingsvolume van drospirenon werd bepaald na toediening van
14C-gemerkt drospirenon en geschat op ca 3,7 l/kg in steady state. De eiwitbinding
van drospirenon werd ex vivo onderzocht gedurende 3 cycli, ook in aanwezigheid
van verschillende hoeveelheden ethinylestradiol. Uit deze onderzoeken bleek dat de
vrije fractie circa 3 5% bedraagt, dat drospirenon niet bindt aan Sex Hormone
Binding Globulin (SHBG) of Corticoid Binding Globulin (CBG) en dat gelijktijdige
toediening van ethinylestradiol geen invloed heeft op de eiwitbinding.
De overgang van drospirenon naar de moedermelk is gemeten na een enkelvoudige orale dosis van 3 mg drospirenon met 30 µg ethinylestradiol. De melk/serum-ratio van drospirenon nam toe gedurende de eerste 4 uur tot een maximale ratio van 0,57. Daarna nam de ratio 24 uur na toediening af tot een gemiddelde van 0,16. Uit dit onderzoek kon worden afgeleid dat de zuigeling maximaal aan 0,6% van de dosis (ca 18 µg per dag) wordt blootgesteld via de borstvoeding.
Metabolisme en excretie
Drospirenon wordt nagenoeg volledig gemetaboliseerd en slechts kleine
hoeveelheden onveranderd drospirenon worden in urine (40%) en feces (45%)
teruggevonden. Metabolisme vindt niet plaats via het cytochroom P450 systeem.
Tenminste 20 metabolieten worden er gevormd. Het metabolismepatroon is na
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 12/24
intraveneuze- en orale toediening nagenoeg gelijk. Na toediening van 14C-gemerkt
drospirenon werd nagenoeg alle radioactiviteit teruggevonden binnen 10 dagen.
Farmacokinetische karakteristieken
Zowel na intraveneuze- als na orale toediening van drospirenon aan jonge vrouwen,
verloopt het farmacokinetisch proces bifasisch. De hierbij behorende distributie-
halfwaardetijd is circa 1,9 ± 1,1 uur en de eliminatiehalfwaardetijd circa 29,3 ± 12,0
uur.
De totale lichaamsklaring werd berekend op 1,5 ± 0,2 ml/min/kg en het schijnbaar
verdelingsvolume (Vz) op 3,7 ± 1,2 l/kg. De farmacokinetische grootheden van
drospirenon waren vrij consistent over de 9 overgelegde studies met eenmalige
doseringen.
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is onderzocht bij gezonde vrouwelijke
vrijwilligers gedurende 1 tot 13 cycli. Steeds werd 21 dagen een combinatie van
drospirenon en ethinylestradiol ingenomen gevolgd door een behandelingsvrije
periode van 7 dagen. Niet in alle onderzoeken werden gelijke hoeveelheden
drospirenon toegediend. Deze varieerden van 2 tot 4 mg/dag.
Maximumconcentraties van drospirenon (Cmax) werden 1 à 2 uur na toediening
gevonden. Na het maximum daalden de concentraties met halfwaardetijden van 25
33 uur. Noch de tijd om de maximale concentratie te bereiken noch de
eliminatiehalfwaardetijd verschilden van die welke gevonden werden na eenmalige
toediening. Er werd een goede correlatie gevonden tussen de Cmax- en de AUC na
toediening van de verschillende doses, hetgeen wijst op een lineaire
farmacokinetiek van drospirenon. Na 3 cycli was de accumulatiefactor van de AUC
circa 2,5 en na 6 of meer cycli was deze factor toegenomen tot circa 4. De
maximale concentratie nam een factor 2 toe na herhaalde toediening. De
dalconcentratie van drospirenon in plasma nam toe gedurende dagelijkse orale
toediening en bereikte een steady state waarde van circa 15 ng/ml na de 7de
dosering.
Gelijktijdige toediening van verschillende hoeveelheden ethinylestradiol had geen
invloed op de plasmaspiegels van drospirenon na enkelvoudige en herhaalde
toediening.
Interacties
De invloed van gelijktijdig toedienen van ethinylestradiol op de farmacokinetiek van
drospirenon werd onderzocht bij 18 gezonde vrouwen waarbij 3 mg drospirenon
werd toegediend, al of niet gelijktijdig met 30 µg ethinylestradiol. Er werden hierbij
geen verschillen gevonden in de farmacokinetische parameters tussen de twee
doseringsregimes. Ook uit onderzoeken met herhaalde toediening werd geen
verschil gevonden in dalspiegels of de eiwitbinding van drospirenon wanneer 15, 20
of 30 µg ethinylestradiol tezamen met 3 mg drospirenon werd toegediend.
In vitro is de remming door drospirenon van verschillende cytochroom P450 systemen, te weten CYP 1A1, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, onderzocht. De hierbij gevonden remmingsconstanten lagen alle minstens 40 maal hoger dan de maximale concentraties van drospirenon na herhaalde toediening.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 13/24
Een studie is overgelegd waarin de invloed van drospirenon op de kinetiek van
omeprazol werd onderzocht. Omeprazol wordt gemetaboliseerd door CYP2C19 en
door CYP3A4. In dit onderzoek werden geen statistisch significante verschillen
gevonden in de farmacokinetiek van omeprazol en zijn metabolieten na toediening
van omeprazol met of zonder drospirenon. Naar aanleiding hiervan werden verder
geen in vivo interactiestudies nodig geacht.
Speciale patiëntengroepen
Er zijn geen studies uitgevoerd met speciale patiëntengroepen, zoals patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie, met uitzondering van een lopende studie in patiënten met
matige nierinsufficiëntie. Daar slechts 1% van de dosis drospirenon onveranderd
renaal wordt geklaard, zal nierinsufficiëntie niet snel leiden tot significante toename
van de drospirenonspiegels. Voorlopige gegevens van bovengenoemde kinetische
studie bevestigen deze conclusie. Ernstige nierinsufficiëntie en acuut nierfalen zijn
echter gecontraïndiceerd vanwege de lichte anti-mineralocorticoïde effecten van
drospirenon.
Met betrekking tot leverinsufficiëntie wordt opgemerkt dat na toediening van Yasmin
de belasting van de lever aanzienlijk zal zijn, zoals dit ook het geval is met andere
steroïdhormonen. Daar dit kan leiden tot verzadiging van de metabole processen in
de lever, is onderzoek bij vrijwilligers met leverinsufficiëntie ethisch niet
verantwoord. Bestaande of eerder doorgemaakte ernstige leveraandoeningen zijn
daarom gecontra-indiceerd.
Uit de beperkte populatie-farmacokinetische analyse kon worden afgeleid dat de
invloed van lichaamsgewicht op de kinetiek van drospirenon gering zal zijn.
Werkzaamheid
In de volgende tabel is een overzicht van de uitgevoerde studies (fase II en III)
opgenomen. In alle klinische studies zijn de anticonceptieve werkzaamheid, de
veiligheid en het bloedingspatroon onderzocht. Andere eindpunten zijn in de tabel
aangegeven.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 14/24
Klinische studies naar werkzaamheid en veiligheid
Studie Opzet n Behandeling Referentie Cycl Farmacologie/
i specifieke veiligheid
AM90 NV 13 Endometrium-
NL,CH, fase 40 3 mg DRSP/EE 30 µg histologie
B III
1995-97
AI98 NV 13 Verdraagbaarheid
D fase 13 3 mg DRSP/EE 30 µg Farmacokinetiek
1993-94 III
A187 O,R,P 3 mg DRSP/EE 30 µg 150 µg LNG/EE 30 6 BW,BP
NL,CH, fase II 200 3 mg DRSP/EE 20 µg µg Farmacokinetiek
B,D 50/groep 3 mg DRSP/EE 15 µg (Microgynon)
1990-92
AJ06* O,R,P 2069 Yasmin 3 mg DRSP/EE 30 150 mg DSG/EE 30 13
NL,D,B, fase 1657 m g m g
F,LU, III Marvelon (Marvelon)
PT,CH
1993-96
AI51* O,R,P 887 Yasmin 3 mg DRSP/EE 30 150 m g DSG/EE 30 26
B,NL,D fase 442 Marvelon m g m g
1992-96 III (Marvelon)
AE91 O,R,P 100 3 mg DRSP/EE 30 µg 150 µg DSG/EE 30 6 Hemostase
NL fase II 25/groep 3 mg DRSP/EE 20 µg µg
1992-93 3 mg DRSP/EE 15 µg (Marvelon)
AG44 O,R,P 60 3 mg DRSP/EE 30 µg 150 µg DSG/EE 30 13 RAAS
NL fase 30/groep µg Hemostase
1993-94 III (Marvelon)
AL84 O,R,P 60 3 mg DRSP/EE 30 µg 150 DSG/EE 30 µg 13 Lipidenmetabolisme
B fase 30/groep (Marvelon) Koolhydraatmetabol
1994-97 III .
AW06 DB,R, 80 3 mg DRSP/EE 30 µg 150 µg LNG/EE 30 6 RAAS
B P 20 per groep 3 mg DRSP/EE 20 µg µg Electrolyten
1990-91 fase II 3 mg DRSP/EE 15 µg (Microgynon) Lipidenmetabolisme
Koolhydraatmetabol
---
*: `pivotale' studies
NL=Nederland,B=Belgie,CH=Zwitserland,PT=portugal,LU=Luxemburg,D=duitsland
NV=niet vergelijkend;O=open;R=gerandomiseerd;DB=dubbel-blind;P=parallel
n=aantal gebruiksters;DRSP=drospirenon;EE=ethinylestradiol
RAAS=renine-angiotensine-aldosteron-systeem;PMS=premenstrueel
syndroom;BW=lichaamsgewicht;BP=bloeddruk
Zeven van de 9 `anticonceptie' studies waren vergelijkend van opzet. In 3
onderzoeken werd Yasmin vergeleken met Microgynon (150 microgram
levonorgestrel + 30 microgram ethinylestradiol) en in de overige studies met
Marvelon (desogestrel 150 microgram + ethinylestradiol 30 microgram). Alle
vergelijkende studies waren gerandomiseerd en open van opzet met uitzondering
van de studie naar de effecten op het lipiden- en koolhydraatmetabolisme en het
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 15/24
RAAS (renine-angiotensine-aldosteron-systeem) van de combinatie van drospirenon
en ethinylestradiol in verschillende doseringen.
In een aantal studies werd tevens klinisch-farmacologisch onderzoek uitgevoerd.
Vijf studies waren mede opgezet voor onderzoek naar de specifieke veiligheid van
Yasmin ten aanzien van effecten op de stolling, het RAAS, het lipiden- en
koolhydraatmetabolisme en het endometrium.
Daarnaast is onderzoek uitgevoerd naar de klinische relevantie van de licht anti-
mineralocorticoide effecten van Yasmin op het lichaamsgewicht en symptomen van
premenstrueel syndroom. Eveneens werd de klinische relevantie van de licht anti-
androgene effecten van Yasmin bij acne en seborrhoea onderzocht in een tweetal
vergelijkende studies. De drie genoemde studies zijn niet opgenomen in de
voorgaande tabel.
Inclusiecriteria
Geïncludeerd werden gezonde, menstruerende vrouwen tussen de 18 en 35 jaar, de
novo of eerdere pilgebruiksters die bereid waren geen andere anticonceptieve
methode te gebruiken dan condooms als profylaxe voor AIDS. Daarnaast waren zij
bereid een dagboek bij te houden over hun bloedingspatroon.
Exclusiecriteria
De belangrijkste exclusiecriteria bestonden uit zwangerschap en lactatie, een
abortus, een bevalling of lactatie minder dan één maand geleden, leverziekte,
vaatziekte (trombo-embolische aandoening of een anamnese hiervan dan wel een
positieve familieanamnese), stollingsstoornissen, borst- en endometriumcarcinoom,
hypertensie en medicamenteuze behandeling van premenstrueel syndroom.
Anticonceptie
De anticonceptieve werkzaamheid is geanalyseerd met behulp van de Pearl Index
(=13 x aantal gedocumenteerde zwangerschappen x 100/aantal cycli van gebruik).
Alle cycli waarin ten minste 19 tabletten waren ingenomen werden meegeteld in de
noemer. Ten aanzien van de teller werden alle zwangerschappen die zijn
opgetreden tijdens de behandeling meegeteld (ten minste één tablet was ingenomen
tijdens de cyclus waarin de conceptie had plaatsgevonden). Voor de gecorrigeerde
calculatie van de Pearl Index werden die cycli, waarin condooms waren gebruikt,
niet meegenomen in de noemer.
In totaal hebben 2274 vrouwen Yasmin gebruikt over studieperioden variërend
tussen de 6 en 26 cycli, hetgeen een totaal van 30110 cycli opleverde. In totaal
werden 13 zwangerschappen genoteerd tijdens gebruik van Yasmin. Een overzicht
van de anticonceptieve werkzaamheid wordt gegeven in de volgende tabel:
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 16/24
Anticonceptieve werkzaamheid
Pearl Index
Behandeling n* Cycli Zwangerschappe Pearl Index
---
DRSP/EE 3 mg/30microgram 2274 30110 13 0.56 ***
DSG/EE 150 microgram/30 929 15096 5 0.43 ***
microgram
Gecorrigeerde Pearl Index
Behandeling n Cycli Zwangerschappe Pearl Index
---
DRSP/EE 3 mg/30microgram 2263 29735 13 0.57 (bovengrens 95% CI:
0.90)**
DSG/EE 150 microgram/30 926 926 5 0.43 (bovengrens 95% CI:
microgram 0.91)**
*: aantal gebruiksters, ** 95% betrouwbaarheidsinterval *** 95% betrouwbaarheidsinterval niet berekend
DSG = desogestrel, DRSP= drospirenon, EE=ethinylestradiol
De anticonceptieve werkzaamheid van Yasmin is omkeerbaar; binnen drie maanden
na beëindiging van de behandeling was in 95% van de vrouwen herstel van de
normale menstruatiecyclus opgetreden.
Bloedingspatroon
Het bloedingspatroon werd door de gebruiksters bijgehouden in een dagboek.
Intracyclisch bloedverlies werd gedefinieerd als spotting (licht intracyclisch
bloedverlies) of doorbraakbloeding (normaal tot excessief intracyclisch
bloedverlies). Cycli waarin irregulaire tabletinname voorkwam werden niet in de
analyse opgenomen. In deze cycli was meer dan één tablet vergeten of de pilvrije
periode duurde korter dan 6 of langer dan 8 dagen.
Fase II onderzoek naar verschillende doseringen van ethinylestradiol (15, 20 of 30
microgram), gecombineerd met 3 mg drospirenon, liet een dosisafhankelijke
afname zien van intracyclisch bloedverlies met toenemende
ethinylestradioldosering. Amenorrhoe kwam zelden voor, maar nam toe met lagere
dosering van ethinylestradiol. Op basis van deze resultaten werd geconcludeerd dat
drospirenon 3 mg in combinatie met 30 microgram ethinylestradiol de beste
cycluscontrole geeft.
De goede cycluscontrole werd bevestigd in de pivotale vergelijkende studies (fase
III) met Marvelon als referentiepreparaat. Er werden geen significante verschillen
gerapporteerd tussen Yasmin en Marvelon ten aanzien van de incidentie van
intracyclisch bloedverlies, amenorrhoe en onttrekkingsbloedingen. De incidentie van
intracyclisch bloedverlies nam af met de duur van de behandeling tot minder dan
10%. De incidentie van onttrekkingsbloedingen was bijna 100%.
Anti-androgene effecten
Acne en seborrhoea:
Uit preklinisch onderzoek bleek dat drospirenon enige anti-androgene activiteit bezit
in de orde van grootte van eenderde van cyproteronacetaat. Teneinde de klinische
relevantie hiervan te onderzoeken werd een experimentele studie opgezet waarin de
werkzaamheid van Yasmin werd vergeleken met die van Marvelon met betrekking tot
acne en seborrhoe. In beide behandelingsgroepen werd een gunstig effect op het
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 17/24
aantal acne-laesies gezien zonder duidelijke verschillen onderling. Daarnaast werd
Yasmin vergeleken met de combinatie van 2 mg cyproteronacetaat en 35 µg
ethinylestradiol (Diane-35, in Nederland geregistreerd voor hormonale behandeling
van acne en seborrhoea). Op basis van de gekozen equivalentielimiet van 25% kon
een klinisch relevant effect van Yasmin niet worden aangetoond (zie ook
"Beoordeling en beschouwing/ Bijzondere claims).
Anti-mineralocorticoïde effecten
Lichaamsgewicht:
In beide pivotale anticonceptiestudies is de gebruiksters gevraagd om wekelijks het
lichaamsgewicht te meten en te noteren. In deze studies bleek een kleine maar
significante daling in lichaamsgewicht in het voordeel van Yasmin. Het verschil
tussen beide gemiddelden aan het einde van de 13e behandelingcyclus was 0.86 kg
(95% CI: 0.61-1.12 kg).
Premenstrueel syndroom:
De werkzaamheid van Yasmin (bij 15 gebruiksters) bij de behandeling van het
premenstrueel syndroom (PMS) werd vergeleken met dat van Microgynon (bij 13
gebruiksters) over een periode van 3 behandelingscycli. De resultaten laten geen
verschillen zien tussen beide behandelingsgroepen.
Veiligheid
Een geïntegreerde analyse van de veiligheidsdata werd uitgevoerd op basis van
gegevens afkomstig van 2991 gebruiksters van drospirenon + ethinylestradiol en
1123 gebruiksters van referentiepreparaten (Marvelon en Microgynon).
In totaal werden 2328 vrouwen behandeld gedurende 6 maanden, 1777 gedurende
13 maanden en 313 voor 26 maanden. Bijna de helft van de vrouwen had een
leeftijd tussen de 18 en 25 jaar en 52% van de vrouwen had eerder een oraal
anticonceptivum gebruikt. De `body mass index' was minder dan 20 bij 24% van de
vrouwen, tussen de 20-25 bij 62% van de vrouwen en bij 8% van de vrouwen boven
de 30.
Bijwerkingen
Eén vrouw is overleden ten gevolge van een hartstilstand vermoedelijk ten gevolge
van een ernstige myocarditis na een streptococceninfectie.
Menstruatiestoornissen, hoofdpijn, intermenstrueel bloedverlies, misselijkheid,
pijnlijke borsten, toename in lichaamsgewicht, acne en migraine waren de meest
frequente reden (incidentie van 1% of lager) voor uitval ten gevolge van een
bijwerking. In het licht van de anti-mineralocorticoïde eigenschappen kan vermeld
worden dat twee vrouwen uitvielen vanwege bloeddrukdaling en twee vanwege
bloeddrukstijging. Afname in lichaamsgewicht was voor één vrouw reden tot
stoppen. Vier vrouwen rapporteerden een ernstige bijwerking die mogelijk
gerelateerd was aan het gebruik van Yasmin. Het ging om hypacusis secundair aan
otosclerose, cholecystectomie met een vermoeden van longembolie, uterusmyoom
en gegeneraliseerde jeuk met huidafwijkingen.
De meest frequente (>1%), niet ernstige bijwerkingen van Yasmin waren hoofdpijn,
menstruatiestoornissen, pijnlijke borsten, misselijkheid, vaginale moniliasis, diarree
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 18/24
depressie, leukorrhoe en acne. Er werden geen duidelijke verschillen in het
bijwerkingenpatroon tussen Yasmin en de verschillende referentiepreparaten
gezien.
Specifieke veiligheidsaspecten
Effecten op het endometrium
Histologisch onderzoek van endometriumbiopsieën, afgenomen in de 6e of 13e
behandelingscyclus, liet zien dat de endometria overwegend atrofisch of inactief
waren. Echografisch onderzoek toonde een afname van de endometriumdikte tot
gemiddeld minder dan 4 mm.
Renine Angiotensine Aldosteron Systeem
In een fase II- onderzoek naar de invloed van de dosering van ethinylestradiol op het
anti-aldosteronistische effect van drospirenon bleek een dosisafhankelijke toename
van het plasmareninesubstraat (angiotensionogeen). Deze uiting van oestrogene
stimulatie werd ook gezien bij het referentiepreparaat Microgynon. Daarnaast zijn in
farmacodynamische studies bij alle combinaties van ethinylestradiol met
drospirenon een stijging van de plasma-renineactiviteit en het plasma-aldosteron
gezien, bij nagenoeg onveranderde serumspiegels van K+, Na+ en creatinine. In de
twee belangrijkste anticonceptiestudies lieten routinebepalingen van serum K+, Na+
en creatinine geen duidelijke verschillen zien tussen Yasmin en het
referentieproduct Marvelon. Klinisch relevante effecten op de vitale functies, met
name de bloeddruk zijn niet gebleken.
Stolling
Effecten op de hemostaseparameters zijn geëvalueerd in twee studies versus
Marvelon, waarbij in een van de studies ook werd vergeleken met 3 mg drospirenon
gecombineerd met 20 en 15 microgram ethinylestradiol. De vergelijkende studies
lieten een stijging zien van zowel coagulatiebevorderende parameters (fibrinogeen,
factor VII en trombine-antitrombine III complexen) als van het fibrinolytische
systeem, zonder duidelijke verschillen tussen de beide behandelingsgroepen. Ten
aanzien van de verschillende doseringen van ethinylestradiol werd hooguit een
tendens in de richting van een kleinere respons gemeld bij lagere dosering. Er is
één vermoeden van longembolie met een mogelijke relatie tot het gebruik van
Yasmin gerapporteerd. De registratiehouder wil binnen afzienbare tijd een grote
post-marketing veiligheidsstudie starten waarin onder andere de incidentie van
veneuze trombose zal worden gevolgd. Daarnaast heeft de registratiehouder zich
verplicht tot het doen van nader stollingsonderzoek na de registratie.
Koolhydraat- en lipidenmetabolisme
Ten aanzien van effecten op het lipidenmetabolisme, met name bestaande uit
estrogeen-gemedieerde effecten op het HDL en triglyceriden, werd geen duidelijk
verschil gezien tussen Yasmin en Marvelon. Hetzelfde geldt voor de
glucosetolerantie die met beide behandelingen licht daalde.
Blootstelling tijdens zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding Tijdens de klinische studies zijn 13 zwangerschappen opgetreden. Van 11 hiervan is de afloop bekend. Er zijn 9 gezonde kinderen geboren, er was 1 kind met
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 19/24
oesofagusatresie en 1 kind met verdenking van coarctatio aortae. Er zijn geen
gegevens ten aanzien van blootstelling tijdens het geven van borstvoeding.
Beoordeling en beschouwing
Bij de beoordeling van de balans werkzaamheid/schadelijkheid van Yasmin gelden
dezelfde criteria als voor andere hormonale anticonceptiva zoals vastgelegd in de
"Note for Guidance on Clinical Investigation of Steroid Contraceptives in Women"
(CPMP/EWP/519/98). Hierin is vastgelegd dat de werkzaamheid van een nieuw
hormonaal anticonceptivum hoofdzakelijk moet worden afgemeten aan de Pearl
Index. Daarnaast is de gevolgde methodologie van belang. De documentatie
voldeed aan de aanbevelingen van deze Europese Note for Guidance:
* Het aantal onderzochte vrouwen, het aantal onderzochte cycli en de duur van de
studies was voldoende;
* Vergelijkend onderzoek ter beoordeling van het bijwerkingen- en
bloedingspatroon is voorhanden;
* De belangrijkste studies waren uitgevoerd in een voldoende representatieve
studiepopulatie;
* De calculatie van de Pearl Index was gebaseerd op door de gebruiksters
dagelijks bijgehouden dagboeken, wat als een betrouwbare methode wordt
gezien voor het bijhouden van compliantie;
* Het verschil tussen de puntschatting (de Pearl Index) en de bovengrens van de
95% betrouwbaarheidsinterval was niet groter dan 1.
De anticonceptieve werkzaamheid van Yasmin, met een Pearl Index van 0.57 en een bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van 0.90, ligt in dezelfde orde van grootte als berekend voor het referentieproduct Marvelon. De Pearl Index op basis van zwangerschappen (2) die uitsluitend zijn toe te schrijven aan de methode (Pearl Index voor `method failure') was slechts 0.09.
Ten aanzien van de veiligheid vraagt de "Note for Guidance" voor een nieuw
hormonaal anticonceptivum veiligheidsdata van tenminste 400 vrouwen die 1 jaar
behandeling hebben voltooid. Bij klinische studies voor een geneesmiddelregistratie
zijn echter in het algemeen te weinig vrouwen betrokken om informatie te kunnen
geven over zeldzame risico's zoals kanker, cardiovasculaire bijwerkingen en
veneuze trombose. Vergelijkende farmacodynamische gegevens kunnen mogelijk
verschillen aantonen tussen producten onderling, maar er zijn geen algemeen
aanvaarde surrogaateindpunten voor het risico van kanker, cardiovasculaire
bijwerkingen of veneuze trombose. In de Nederlandse IB1 teksten van orale
anticonceptiva zijn uitgebreide waarschuwingen opgenomen ten aanzien van deze
zeldzame risico's en de lijst van contra-indicaties voor gebruik is hierop aangepast.
Hoewel de informatie over deze risico's bij gebruik van Yasmin beperkt is, bevat het
klinische dossier geen aanwijzingen om aan te nemen dat het risicoprofiel anders is
dan bij reeds geregistreerde orale gecombineerde anticonceptiva. De
registratiehouder zal nader onderzoek naar de stolling en de incidentie van veneuze
trombose uitvoeren.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 20/24
Bijzondere claims
Vanwege de lichte anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen van
drospirenon zijn een aantal specifieke studies verricht.
Ten aanzien van `anti-mineralocorticoïde eigenschappen, die gunstig zouden
kunnen zijn bij vrouwen die last hebben van hormoongerelateerde oedeemvorming
en de daarbij behorende symptomen', is documentatie afkomstig van beide pivotale
anticonceptie-studies. In deze studies is de gebruiksters gevraagd om wekelijks het
lichaamsgewicht te meten en dit bij te houden. In beide studies werd een kleine
maar significante daling in lichaamsgewicht in het voordeel van Yasmin
gerapporteerd. Het verschil tussen beide gemiddelden aan het einde van de 13e
behandelingcyclus was 0.86 kg (95% CI: 0.61-1.12 kg). Omdat er echter geen
inclusiecriteria waren gehanteerd met het doel uitsluitend vrouwen met
hormoongerelateerde oedeemvorming en de daarbij behorende symptomen te
selecteren, was het niet mogelijk een uitspraak te doen over de klinische relevantie
van deze resultaten.
Ten aanzien van `anti-androgene eigenschappen die gunstig zijn voor vrouwen met
acne en seborrhoe' is een exploratieve studie gedaan versus Marvelon. In beide
groepen was er een afname van deze symptomatologie. De studie was te klein om
kwantitatieve verschillen tussen beide behandelingsgroepen onderling te kunnen
detecteren. Daarnaast werd Yasmin vergeleken met Diane-35 (geregistreerd voor
hormonale behandeling van acne en seborrhoea). Op basis van de gekozen
equivalentielimiet van 25% werd geconcludeerd dat de werkzaamheid van Yasmin
niet verschilde van die van Diane-35. Verschillen in therapeutisch effect tot 25%
werden echter in deze studie nog niet als klinisch relevant beschouwd. Yasmin is
niet vergeleken met een oraal anticonceptivum dat geen effect heeft op acne en er
zijn geen gegevens waaruit blijkt dat Yasmin gunstig afsteekt ten opzichte van
andere orale anticonceptiva met anti-androgene activiteit. De documentatie werd
beoordeeld als onvoldoende bewijsvoering om een extra indicatie te rechtvaardigen.
Ten aanzien van een effect op symptomen van het premenstrueel syndroom is
geconcludeerd dat de overgelegde documentatie te beperkt is om een klinisch
voordeel in termen van verbetering van PMS op basis van anti-mineralocorticoïde
eigenschappen te kunnen beoordelen.
Op basis van deze studies kan geconcludeerd worden dat drospirenon bij een
therapeutische dosering ook anti-androgene en lichte anti-mineralocorticoïde
eigenschappen bezit. Gezien de omvang van de gegevens kan worden vermeld dat
er vanuit klinische studies aanwijzingen zijn dat de lichte anti-mineralocorticoïde
eigenschappen van Yasmin resulteren in een licht anti-mineralocorticoïd effect.
---
7. VERANTWOORDING VOOR DE TEKST VAN DEEL IB1
De tekst van deel IB1 van het registratiedossier, de samenvatting van de
eigenschappen van het product, werd met betrekking tot algemene aspecten in
overeenstemming gebracht met de in 1997 in samenwerking met de
registratiehouders geharmoniseerde Nederlandse IB1 teksten van orale
gecombineerde anticonceptiva.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 21/24
Tijdens de Europese procedure van wederzijdse erkenning is de IB tekst op enkele
punten veranderd. Het advies bij het overschakelen van een ander combinatie-
anticonceptivum op Yasmin luidt nu om de nieuwe pil te starten na de gebruikelijke
pilvrije dagen en niet meer bij voorkeur direct na de laatste actieve tablet. De lijst
van voordelen naast bescherming tegen zwangerschap in de rubriek
`farmacodynamische eigenschappen is ingekort. Eveneens is de destijds nationaal
overeengekomen tekst in de rubriek "Waarschuwingen en voorzorgen" met
betrekking tot het verhoogde risico van trombose vervangen door de tekst, die
tijdens een recente procedure van wederzijdse erkenning voor een ander oraal
anticonceptivum met een aantal Europese landen was overeengekomen.
Daarnaast is een aantal voor Yasmin specifieke opmerkingen opgenomen, welke
gerelateerd zijn aan de lichte anti-mineralocorticoïde (anti-aldosteronistische)
eigenschappen van drospirenon. Klinisch relevante anti-aldosteronistische effecten
zijn pas te verwachten bij een dosering van 10-15 mg drospirenon per dag.
Derhalve zullen anti-mineralocorticoïde effecten bij een dosering van 3 mg slechts
beperkt zijn. Er zijn echter situaties en aandoeningen denkbaar waarbij de
plasmaspiegel van drospirenon kan toenemen, of dat het effect versterkt wordt door
gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met effecten op de electrolytenhuishouding.
Gegevens over gelijktijdig gebruik van dit soort medicatie zoals ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, aldosteronantagonisten, kaliumsparende
diuretica of NSAID's zijn niet beschikbaar. Daarnaast is mogelijk een anti-
mineralocorticoïd effect te verwachten bij patiënten met stoornissen in de
electrolytenuitscheiding. Daarom zijn patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of
acuut nierfalen uitgesloten van behandeling. Ook is een waarschuwing opgenomen
dat bij gelijktijdig gebruik van bovengenoemde medicatie de kaliumspiegel van het
serum gecontroleerd dient te worden.
Tenslotte is in de rubriek `Farmacodynamische eigenschappen' een opmerking
opgenomen dat vanuit de klinische studies er aanwijzingen zijn dat de lichte anti-
mineralocorticoïde eigenschappen resulteren in een licht anti-mineralocorticoïd
effect.
Er zijn geen opmerkingen opgenomen ten aanzien van een effect op premenstrueel
syndroom en op acne en seborrhoe vanwege onvoldoende klinische onderbouwing.
Eventuele effecten van accidentele blootstelling aan Yasmin tijdens de
zwangerschap zijn op basis van de beperkte gegevens niet te beoordelen. De
opmerkingen ten aanzien van onbedoeld gebruik tijdens de zwangerschap zijn
hierop aangepast en gecombineerd met gegevens uit de openbare literatuur.
Uitgebreid epidemiologisch onderzoek heeft geen verhoogd risico op aangeboren
afwijkingen kunnen aantonen bij kinderen waarvan de moeder een oraal
anticonceptivum gebruikte in de periode voorafgaande aan de zwangerschap.
Evenmin zijn er aanwijzingen voor teratogene afwijkingen in gevallen waarin
progestageenbevattende anticonceptiva werden gebruikt zonder dat de gebruikster
wist dat zij zwanger was. Hoewel dit waarschijnlijk voor alle orale anticonceptiva
geldt, is het onbekend of dit ook het geval is bij Yasmin.
Van de oraal toegediende dosis van drospirenon in combinatie met ethinylestradiol
wordt circa 0,6% terug gevonden in de moedermelk. De mogelijke effecten hiervan
zijn niet onderzocht. Daarom is in de IB tekst een algemene tekst geldend voor alle
orale anticonceptiva toegevoegd.
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 22/24
---
8. CONCLUSIE, OORDEEL VAN HET COLLEGE
Yasmin kan met constante, voldoende kwaliteit worden geproduceerd. Ten aanzien
van de afweging van de balans werkzaamheid/schadelijkheid heeft het College ter
beoordeling van geneesmiddelen op basis van de beschikbare wetenschappelijke
informatie geconcludeerd dat deze overeenkomt met die van de
referentiepreparaten Marvelon en Microgynon 30. Non-contraceptieve effecten in
relatie met acne, lipiden, en SHBG zijn niet wezenlijk verschillend van het
referentiepreparaat Marvelon. Een uitzondering is dat vanuit de klinische studies er
aanwijzingen zijn dat de lichte anti-mineralocorticoïde eigenschappen kunnen
resulteren in een licht anti-mineralocorticoïd effect.
Ten aanzien van de veiligheid kan gesteld worden dat drospirenon antagonistische
effecten heeft op de aldosteronreceptor, maar deze eigenschap zal in een normale
situatie niet leiden tot klinisch relevante veranderingen in de
electrolytenhuishouding. Waarschuwingen zijn toegevoegd in de IB-tekst ten
aanzien van gelijktijdig gebruik van medicatie met effecten op de
electrolytenhuishouding en patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of acuut
nierfalen zijn uitgesloten van behandeling.
---
9. LIJST VAN PUBLICATIES OVER DE IN HET REGISTRATIEDOSSIER
OPGENOMEN KLINISCHE STUDIES
1. E. Boschitsch et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing
drospirenone and ist effect on well-being. The European Journal of
Contraception and Reproductive Health Care 2000; 5 (Suppl3): 34-40.
2. W. Oelkers et al. Effect of an oral contraceptive containing drospirenone on
the renin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers.
Gynecol Endocrinol 2000; 14: 204-213
3. H. Blode et al. A 1-year pharmacokinetic investigation of a novel oral
contraceptive containing drospirenone in healthy female volunteers. The
European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2000; 5:
256-264.
4. J. Huber et al. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive
containing ethinylestradiol and drospirenone. The European Journal of
Contraception and Reproductive Health Care 2000; 5: 25-34.
5. P. Rosenbaum et al. Inhibition of ovulation by a novel progestogen
(drospirenone) alone or in combination with ethinylestradiol. The European
Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2000; 5: 16-24.
6. J.-M. Foidart et al. A comparative investigation of contraceptive reliability,
cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing
either drospirenone or desogestrel. The European Journal of Contraception
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 23/24
and Reproductive Health Care 2000; 5: 124-134.
7. Kelly S. Parsey, Annepey Pong An Open-Label, Multicenter Study to Evaluate
Yasmin, a Low-Dose Combination Oral Contraceptive Containing
Drospirenone, a New Progestogen. Contraception 2000; 61: 105-111.
8. W. Oelkers et al. Effects of a New Oral Contraceptive Containing an
Antimineralocorticoid Progestogen, Drospirenone, on the Renin-Aldosterone
System, Body Weight, Blood Pressure, Glucose Tolerance, and Lipid
Metabolism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995, 80; 6:
1816-1821.
---
---
Document: Openbaar beoordelingsrapport CBG Yasmin
Versie: Definitief
Datum: 25-06-2001
blz 24/24